空氣污染中的細(xì)顆粒物（PM2.5）不僅影響呼吸和心血管系統(tǒng)，近年研究發(fā)現(xiàn)，生命早期接觸PM2.5還可能干擾大腦發(fā)育，增加自閉癥譜系障礙（ASD）風(fēng)險(xiǎn)。尤其在孕期或出生后關(guān)鍵窗口期暴露，可能對(duì)子代神經(jīng)行為產(chǎn)生長(zhǎng)期不良影響。

基于此，軍事醫(yī)學(xué)研究院林本成團(tuán)隊(duì)在《Ecotoxicology and Environmental Safety》雜志發(fā)表了“Early-life exposure to PM2.5 leads to ASD-like phenotype in male offspring rats through activation of PI3K-AKT signaling pathway”揭示了生命早期暴露于PM2.5通過(guò)激活PI3K-AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致雄性子代大鼠出現(xiàn)類(lèi)似自閉癥譜系障礙（ASD）的表型。

本研究建立了孕前至出生早期雄性子代大鼠（MORs）全身動(dòng)態(tài)濃縮PM2.5暴露模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出生早期暴露于PM2.5的大鼠比母體妊娠期暴露的大鼠表現(xiàn)出更為典型的ASD樣行為特征，包括社交互動(dòng)能力下降、新奇回避以及焦慮障礙。此外，出生早期PM2.5暴露組大鼠還表現(xiàn)出更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。同時(shí)，該組大鼠腦組織中第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）表達(dá)水平下調(diào)，而p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT的比值顯著上調(diào)。本研究提示，出生早期PM2.5暴露相較于母體妊娠期暴露更易誘發(fā)子代出現(xiàn)ASD樣表型，而PI3K-AKT信號(hào)通路的激活可能是其潛在機(jī)制之一。

圖一 PM2.5暴露后大鼠的行為學(xué)測(cè)試

本研究旨在探究PM2.5暴露在不同發(fā)育階段是否會(huì)導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)ASD樣行為，并確定最敏感的暴露窗口。研究人員通過(guò)四項(xiàng)行為學(xué)測(cè)試進(jìn)行評(píng)估：

埋珠實(shí)驗(yàn)：PP組（孕期暴露）和EP組（圍產(chǎn)期暴露）大鼠埋珠數(shù)量顯著少于對(duì)照組（CG），提示重復(fù)刻板行為異常；MG組（哺乳期暴露）也有減少，但差異較弱。

嗅覺(jué)社交測(cè)試：所有大鼠都能區(qū)分氣味，但在面對(duì)陌生社交氣味時(shí)，PP組雄性子代（MORs）嗅探時(shí)間明顯更短，顯示社交興趣下降。

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（）：PP、EP和MG組活動(dòng)量均低于對(duì)照組，其中PP和EP組中央?yún)^(qū)域探索更少、排便更多，表明焦慮樣行為和抑制性增強(qiáng)。

新物體識(shí)別測(cè)試（）：四組對(duì)舊物體記憶無(wú)差異，但PP和EP組對(duì)新物體興趣更低，辨別指數(shù)也最低，提示認(rèn)知靈活性受損。

總體來(lái)看，PM2.5在孕期（PP）和圍產(chǎn)期（EP）暴露對(duì)后代影響最顯著，誘發(fā)更明顯的ASD樣行為（如社交缺陷、刻板行為、焦慮和認(rèn)知僵化），而哺乳期（MG）影響相對(duì)較輕，說(shuō)明孕早期至圍產(chǎn)期可能是PM2.5誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育異常的關(guān)鍵敏感期。

圖二 PM2.5暴露（圍產(chǎn)期/出生早期）誘發(fā)神經(jīng)炎癥

大鼠海馬組織的HE染色顯示，CG和MG組結(jié)構(gòu)正常，神經(jīng)元排列整齊，無(wú)明顯損傷或炎癥；而出生早期暴露組（EP）和圍產(chǎn)期暴露組（PP）則出現(xiàn)神經(jīng)元核固縮、深染及病理性纖維纏結(jié)等損傷跡象。

免疫熒光結(jié)果進(jìn)一步表明，EP組和PP組的小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化，樹(shù)突棘異常肥大、位置錯(cuò)亂，軸突突觸增多，神經(jīng)連接的極性和可塑性受損。

與此同時(shí)，海馬和紋狀體中的炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）在PP組和EP組顯著升高，而具有神經(jīng)保護(hù)作用的褪黑素（MT）水平則明顯降低。相比之下，催產(chǎn)素（OT）在四組間無(wú)顯著差異。

這些結(jié)果表明，PM2.5在圍產(chǎn)期和出生早期暴露更易引發(fā)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和突觸結(jié)構(gòu)紊亂，從而促進(jìn)ASD樣行為的發(fā)生，而MG影響相對(duì)較輕，進(jìn)一步支持圍產(chǎn)期是PM2.5神經(jīng)毒性的關(guān)鍵敏感窗口。

圖三 PM2.5暴露通過(guò)PTEN-PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)ASD

作為體內(nèi)最重要的信號(hào)通路之一，PI3K/AKT信號(hào)通路因其在調(diào)控多種細(xì)胞功能（包括代謝、生長(zhǎng)、增殖、存活、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

既往研究發(fā)現(xiàn)，在空氣污染物暴露組中，PI3K/AKT信號(hào)通路的激活水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均顯著高于對(duì)照組，提示空氣污染物暴露可能通過(guò)下調(diào)PTEN表達(dá)并激活PI3K/AKT信號(hào)通路而加重ASD。然而，PM2.5是否通過(guò)該通路誘導(dǎo)ASD尚不明確。

為解答這一問(wèn)題，本研究采用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)了PTEN及PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)。結(jié)果顯示，與對(duì)照組和母體妊娠期暴露組相比，出生早期暴露組和圍產(chǎn)期暴露組在海馬和紋狀體組織中PTEN表達(dá)水平下調(diào)，同時(shí)p-PI3K/PI3K和p-AKT/AKT比值顯著升高，表明PM2.5暴露可通過(guò)PTEN-PI3K-AKT信號(hào)通路誘導(dǎo)ASD。

總結(jié)

與母體妊娠期暴露相比，出生早期暴露于PM2.5的幼年大鼠表現(xiàn)出更為顯著的ASD相關(guān)行為改變、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激。因此，作者提出：相較于母體妊娠期，出生早期是PM2.5暴露誘導(dǎo)子代發(fā)生ASD的敏感窗口期。本研究首次探討了PM2.5暴露在幼年大鼠中的敏感期。此外還發(fā)現(xiàn)，母鼠在不同孕期階段暴露于PM2.5均可通過(guò)激活PI3K-AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致子代大鼠出現(xiàn)ASD樣表型。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.ecoenv.2024.116222

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