在中國，乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。一組來自論文的數(shù)據(jù)揭示了一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實：2018至2019年間，僅有22.3%的中國適齡女性接受了乳腺癌篩查；24.1%的中國乳腺癌患者在確診時已步入III期及以上，這一比例是美國（11.8%）的兩倍有余。

發(fā)現(xiàn)得越早，治療效果越好，這是腫瘤學(xué)最基本的共識。但在中國的基層醫(yī)療體系中，鉬靶設(shè)備覆蓋率不足、超聲篩查存在操作者依賴性、對致密型乳腺的靈敏度有限，這些因素共同構(gòu)成了乳腺癌早篩在“最后一公里"的瓶頸。

近日，一項由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院聯(lián)合AI科技公司奧明星程（OmixScience）和其它七家醫(yī)療機構(gòu)完成的前瞻性多中心研究，發(fā)表于國際頂級期刊Nature Communications。該研究納入550例乳腺癌患者和289例良性對照，開發(fā)了基于cfDNA片段組學(xué)的機器學(xué)習(xí)模型TuFEst?（Tumor Fraction Estimator），首次通過一管血同時實現(xiàn)了乳腺癌的極早期檢測、無創(chuàng)分子分型和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測，這也是迄今為止全球最大規(guī)模的cfDNA片段組學(xué)+AI乳腺癌研究。

這項研究的背后，站著兩位角色截然不同但深度互補的通訊作者：

倪超，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院乳腺外科科室副主任，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，一位每周要做30臺手術(shù)的一線臨床醫(yī)生。他從臨床痛點出發(fā)，主導(dǎo)了這項研究從樣本收集、質(zhì)控體系到臨床驗證的全過程。

林子奧，奧明星程創(chuàng)始人&CEO，哈佛大學(xué)計算機與生物醫(yī)學(xué)雙博士，癌癥基因組學(xué)領(lǐng)域開山鼻祖Gad Getz教授唯一的中國籍博士畢業(yè)生。他帶領(lǐng)團隊構(gòu)建了TuFEst?的底層算法平臺，并正在推動這項技術(shù)從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化。

01

24.1%患者確診即中晚期，中國乳腺癌早篩困局何解？

乳腺癌是全球女性健康面臨的首要威脅之一。據(jù)統(tǒng)計，中國乳腺癌新發(fā)病例已從2015年的30萬余例攀升至2020年的約42萬例，躍居中國第四大常見癌癥。更值得關(guān)注的是，與歐美相比，中國女性乳腺癌的平均發(fā)病年齡顯著偏早。

“相比于歐美，我們中國人群的平均發(fā)病年齡要早十歲，而且首診時分期偏晚的比例也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美。"倪超主任向動脈網(wǎng)介紹。作為浙大二院乳腺外科的一線醫(yī)生，他每天面對的正是這些“發(fā)現(xiàn)太晚"的病例。

在中國，乳腺癌篩查主要依賴超聲和鉬靶兩種影像學(xué)手段。但現(xiàn)實的困境在于：許多基層醫(yī)療機構(gòu)缺乏鉬靶設(shè)備；超聲檢查依賴操作者經(jīng)驗，對致密型乳腺組織的靈敏度有限，診斷的一致性難以保證。這些結(jié)構(gòu)性問題直接導(dǎo)致了篩查覆蓋面的不足和早期發(fā)現(xiàn)率的偏低。

那么，近年來興起的液體活檢能否提供一條新路徑？目前主流的液體活檢方案包括基于突變檢測和甲基化分析兩大類。突變檢測需要大量血液和超深度測序，在早期腫瘤中因變異等位基因頻率極低（通常僅約0.01%）而靈敏度受限；甲基化檢測雖然特異性較高，但亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化過程會降解約90%的輸入DNA，對早期腫瘤的靈敏度僅為50%-76%。更關(guān)鍵的是，成本限制了這些方案的大規(guī)模推廣。

“像甲基化或者突變位點檢測，成本太高了，在國外單次檢測的成本大概在300到1000美金左右。這個放到國內(nèi)明顯不現(xiàn)實。"倪超主任解釋道，“片段組學(xué)相對來講價格比較低廉，差不多在百元級別，可行性更高。甚至以后可以期待政府把它納入到我們兩癌篩查的常規(guī)技術(shù)當(dāng)中。"

此外，基因檢測還存在人種適用性問題。倪超主任強調(diào)：“基因背景不同，人種差異很大，國外的模型在國內(nèi)也用不了。涉及生物安全性的問題，我們一定要有一個中國人自己的方案。"

在這樣的臨床背景下，倪超主任團隊聯(lián)合奧明星程，啟動了這項覆蓋八家中心、800多例樣本的前瞻性多中心研究。

02

839例前瞻性隊列，8家中心驗證，“一管血"同時回答三個臨床問題

與以往液體活檢研究的回顧性設(shè)計不同，這項研究從一開始就采用了嚴(yán)格的前瞻性隊列設(shè)計（注冊號NCT06016790），涵蓋七家三甲醫(yī)院和一家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。研究納入了550例經(jīng)病理確認(rèn)的乳腺癌患者（其中77.1%為早期，即0-IIa期）和289例良性對照，對所有參與者的外周血進(jìn)行低深度全基因組測序（約2×覆蓋度）。

“做cfDNA研究最忌諱的就是樣本不合格。"談到研究質(zhì)控，倪超主任回憶了團隊在樣本庫中遇到的教訓(xùn)，“我們之前試過調(diào)取中心樣本庫的血樣，發(fā)現(xiàn)合格率連30%都不到。如果一開始的研究就基于不合格的樣本，那結(jié)論可能只夠發(fā)一篇論文，而沒有未來實際推廣的應(yīng)用價值。"

因此，這項研究的全部樣本均從頭采集：使用專門的cfDNA采血管，配備專門的保溫箱運輸，所有中心遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作流程。這種“從零開始"的嚴(yán)格質(zhì)控，也是研究數(shù)據(jù)可信度的重要保障。

在算法層面，TuFEst?模型采用了多模態(tài)融合策略，整合了cfDNA片段大小分布、末端序列特征、斷裂位點模式、重復(fù)元件片段化信息以及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點覆蓋度等多維度片段組學(xué)特征，并在六種機器學(xué)習(xí)架構(gòu)中篩選出最優(yōu)的堆疊集成模型（Stacked Ensemble Model）。

“TuFEst?打破了傳統(tǒng)檢測的維度限制，"林子奧博士解釋道，“可以實現(xiàn)在極低成本下對腫瘤微弱信號的高信噪比提取，使大規(guī)模人群篩查成為可能。"

第一重回答：有沒有癌？

TuFEst?模型在乳腺癌良惡性鑒別上表現(xiàn)出色。在訓(xùn)練集中，模型靈敏度達(dá)95%、特異性78.3%，AUC為0.937；在外部驗證集中，靈敏度為92%、特異性86.9%，AUC進(jìn)一步提升至0.968。

更具說服力的是一組特殊病例的驗證：26例來自四家醫(yī)院的早期乳腺癌患者，在常規(guī)篩查中被B超和鉬靶同時判定為良性（BI-RADS 3級），但在六個月內(nèi)因病灶增大接受活檢后，病理證實為浸潤性癌。在對這些患者初次影像評估時采集的血樣進(jìn)行單盲驗證時，TuFEst?成功識別了其中25例，靈敏度高達(dá)96.2%，且這些病例全部為早期或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌癥。

第二重回答：什么類型？

乳腺癌的治療高度依賴分子分型（ER/PR/HER2狀態(tài)），不同亞型的生物學(xué)行為和治療策略差異顯著。研究團隊在TuFEst?框架基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)了TuFEst-MS模型，僅憑血液cfDNA數(shù)據(jù)即可區(qū)分管腔型（ER+/PR+/HER2-）、HER2陽性型和三陰性乳腺癌（TNBC），驗證集AUC分別達(dá)到0.939、0.925和0.893。在21例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，該模型預(yù)測轉(zhuǎn)移灶分子分型的準(zhǔn)確率達(dá)到85.7%。

這意味著，在組織活檢不可及或困難的情況下（如轉(zhuǎn)移灶位置特殊），TuFEst-MS可為臨床提供一種無創(chuàng)的分型參考，輔助治療決策。

第三重回答：有沒有轉(zhuǎn)移？

腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，是決定乳腺癌治療方案的關(guān)鍵因素之一。傳統(tǒng)影像學(xué)在淋巴結(jié)評估方面的靈敏度僅約50%-60%，準(zhǔn)確性有限，常導(dǎo)致不必要的淋巴結(jié)清掃手術(shù)或治療不足。TuFEst-LN模型的驗證集AUC達(dá)0.874。在85例影像陽性但病理陰性的“挑戰(zhàn)性"不一致病例中，模型的陰性預(yù)測值高達(dá)97.6%。

這一結(jié)果的臨床意義在于：未來有望幫助更多臨床評估為淋巴結(jié)陰性（cN0）的患者，更自信地避免不必要的腋窩手術(shù)，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的“降階梯"治療。

論文數(shù)據(jù)還揭示了更深層次的生物學(xué)關(guān)聯(lián)：通過將cfDNA“癌癥評分"與配對腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（79例）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，研究發(fā)現(xiàn)高評分腫瘤具有更活躍的細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和免疫逃逸相關(guān)信號通路，且免疫細(xì)胞浸潤程度更高。這表明TuFEst?不僅是信號的捕獲者，還在一定程度上反映了腫瘤的侵襲性生物學(xué)行為。

“不是為了測而測，"倪超主任總結(jié)道，“臨床上目前還有很多沒有解決的問題。如果一管血能同時解決這三個問題，那就直接能夠改變很多未來臨床實際的診療流程。"

03

每周30臺手術(shù)的臨床醫(yī)生，如何走上AI液體活檢之路？

倪超主任的身份首先是一名外科醫(yī)生。

“我是一線的臨床外科醫(yī)生，每周大約要做30臺手術(shù)。"他向動脈網(wǎng)介紹。這意味著他對乳腺癌的認(rèn)知不是來自文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫，而是來自每天面對的真實患者。正是這種臨床一線的經(jīng)歷，塑造了他“以臨床問題為導(dǎo)向"的科研理念。

除了乳腺癌早篩早診，倪超的研究還聚焦于腫瘤免疫微環(huán)境方向，團隊發(fā)現(xiàn)了一些新的可干預(yù)靶點并在推進(jìn)臨床研究。但在他看來，過去幾年里對自己整個實驗框架改變最大的力量，來自人工智能技術(shù)。

“像這次的cfDNA片段組學(xué)，我們提取了3000多個特征，你說怎么靠人去篩選？這不可能的。"他坦言，“必須要做醫(yī)工交叉，利用人工智能或機器學(xué)習(xí)的技術(shù)才能夠完成。"

跨學(xué)科合作是這項研究得以實現(xiàn)的關(guān)鍵。在倪超主任的敘述中，臨床醫(yī)生和技術(shù)團隊之間是一種互補關(guān)系?！八麄冇袝r候不完全了解目前臨床的真正痛點是什么，而我們知道。但他們手里有技術(shù)。這樣強強聯(lián)合，才能產(chǎn)出真正造福老百姓、符合國家導(dǎo)向的研究成果。"

就在論文發(fā)表之前，倪超主任團隊已經(jīng)啟動了下一階段的前瞻性人群篩查研究。他透露，團隊承擔(dān)了一項乳腺癌早篩的國家重點研發(fā)計劃（科技部重大專項），目標(biāo)是在三年內(nèi)拿出面向真實篩查場景的驗證結(jié)果。

他的愿景清晰而具體：“我們希望做到精準(zhǔn)分層的篩查，而不是以前一刀切的模式。"高危人群應(yīng)當(dāng)縮短篩查間隔，低危人群則可以適當(dāng)放寬。這樣既降低國家衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)上的負(fù)擔(dān)，減輕老百姓的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也讓那些真正需要干預(yù)的患者得以更早被發(fā)現(xiàn)。

“最終，"他說，“我們還是希望能有機會被政府采納，成為我國未來女性乳腺癌篩查的方案。"

04

從哈佛實驗室到中國臨床，TuFEst?背后的算法構(gòu)建者

如果說倪超醫(yī)生代表的是臨床端的視角，那么90后林子奧博士則代表著這項研究中技術(shù)底層的另一條敘事線，他是TuFEst?算法平臺的核心構(gòu)建者，也是將科研成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的推動者。

林子奧博士，本科畢業(yè)于浙江大學(xué)，后赴哈佛大學(xué)攻讀計算機與生物醫(yī)學(xué)雙博士，師從國際知名學(xué)者Gad Getz教授。Getz教授是癌癥基因組學(xué)領(lǐng)域的開山鼻祖之一、TCGA等國際標(biāo)桿基因數(shù)據(jù)庫的核心構(gòu)建者。林子奧博士是其唯一的中國籍博士畢業(yè)生。

在哈佛期間，林子奧博士深度參與了ICGC、TCGA和PCAWG等國際大科學(xué)計劃，完整經(jīng)歷了從生物樣本處理、全流程質(zhì)控到高通量數(shù)據(jù)生成再到核心算法開發(fā)的整套技術(shù)體系建設(shè)。這段經(jīng)歷，直接為本次Nature Communications論文中TuFEst?模型的算法設(shè)計提供了方法論基礎(chǔ)。

“Gad Getz教授對我影響最大的不是某一項具體技術(shù)，而是一整套科研方法論和數(shù)據(jù)驅(qū)動的思維體系。"林子奧博士回憶道，“從樣本處理、全流程質(zhì)控，到算法開發(fā)、模型驗證，再到多中心數(shù)據(jù)的交叉驗證，每一個環(huán)節(jié)都強調(diào)嚴(yán)謹(jǐn)性、可重復(fù)性以及在大規(guī)模數(shù)據(jù)上的泛化能力。"

正是這套方法論，構(gòu)成了TuFEst?得以在3000多個片段組學(xué)特征中進(jìn)行高效篩選與建模的技術(shù)基礎(chǔ)。在這項研究中，林子奧博士團隊負(fù)責(zé)的是算法架構(gòu)的核心工作：多模態(tài)特征融合策略的設(shè)計、六種機器學(xué)習(xí)架構(gòu)的系統(tǒng)比較，以及最終Stacked Ensemble Model的優(yōu)選與調(diào)優(yōu)。

“TuFEst?打破了傳統(tǒng)檢測的維度限制，"林子奧博士解釋道，“可以實現(xiàn)在極低成本下對腫瘤微弱信號的高信噪比提取，使大規(guī)模人群篩查成為可能。"

而這項研究能夠從算法走向臨床驗證，離不開與倪超團隊的深度協(xié)作。倪超在采訪中曾提到：“他們有時候不完全了解目前臨床的真正痛點是什么，而我們知道。但他們手里有技術(shù)。這樣強強聯(lián)合，才能產(chǎn)出真正造福老百姓的研究成果。"

在林子奧博士看來，這種臨床與技術(shù)的互補恰恰是中國醫(yī)療創(chuàng)新最需要的合作范式。臨床醫(yī)生提供真實場景的需求定義和嚴(yán)格的樣本質(zhì)控，技術(shù)團隊則負(fù)責(zé)算法開發(fā)和模型驗證，雙方互為監(jiān)督，既保證了數(shù)據(jù)的可信度，也確保了研究結(jié)論的臨床可落地性。

“科技型企業(yè)，本質(zhì)上是一個放大科研成果的機器?？蒲薪鉀Q的是‘有沒有可能'的問題，而我們要解決的是‘能不能規(guī)?；⒊掷m(xù)地創(chuàng)造價值'。"林子奧博士如此定義科研成果轉(zhuǎn)化的核心命題。他認(rèn)為，這兩者不是取舍，而是同一件事的兩個階段?！白尶蒲姓嬲叱鰧嶒炇?，便民惠民，產(chǎn)生更大的社會價值——這才是我們真正要做的事。"

博士畢業(yè)后，林子奧博士與趙翰晨博士、郝晉博士等幾位哈佛同窗回國共同創(chuàng)立了奧明星程（OmixScience）。奧明星程是一家立足AI for Science（AI4S）底層范式，基于大模型的個體健康趨勢預(yù)測及疾病干預(yù)的人工智能科技企業(yè)。公司始終以AI為核心引擎，推動AI與生命科學(xué)前沿融合，打造支撐生物醫(yī)藥上下游產(chǎn)業(yè)鏈的戰(zhàn)略級核心平臺，為新質(zhì)生產(chǎn)力發(fā)展與全球科技創(chuàng)新提供范式引領(lǐng)與底層支撐。已參與承擔(dān)國家人工智能創(chuàng)新高地建設(shè)任務(wù)、國家科技重大專項（“四大慢病”專項）、浙江省重大科技專項、深圳市重大項目等多層級項目，累計布局60余項知識產(chǎn)權(quán)，2項行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定等。目前，公司已獲得超億元A輪戰(zhàn)略融資，投資方包括深創(chuàng)投、復(fù)星醫(yī)藥（復(fù)健資本）、中國太平、廣東中醫(yī)藥大健康基金（國開金融與恒健控股聯(lián)合設(shè)立）、杭實集團等多家知名產(chǎn)業(yè)資本與政府投資基金，并與包括深圳灣實驗室在內(nèi)的多家國際頂尖科研機構(gòu)建立了深度成果轉(zhuǎn)化合作機制，形成覆蓋技術(shù)研發(fā)、臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)生態(tài)賦能的全鏈條布局。

“我們做的不是一個單點的篩查工具，"他強調(diào)，“我們本質(zhì)上是在構(gòu)建一個可以持續(xù)學(xué)習(xí)的生命狀態(tài)解碼系統(tǒng)。"

在林子奧博士看來，真正決定疾病發(fā)生發(fā)展的是分子層面的動態(tài)變化，而非影像階段的“結(jié)果呈現(xiàn)"。多組學(xué)數(shù)據(jù)正是直接反映這些“底層信號"的生產(chǎn)資料。AI的價值在于整合不同模態(tài)的數(shù)據(jù)，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多組學(xué)數(shù)據(jù)，以及醫(yī)學(xué)影像、數(shù)字病理、電子病歷等多源異構(gòu)信息，從中捕獲更復(fù)雜的關(guān)聯(lián)關(guān)系。

這項發(fā)表在Nature Communications上的研究，標(biāo)志著液體活檢在乳腺癌管理領(lǐng)域從單一維度檢測邁向了“一管血、三重回答"的整合評估新階段。但對于倪超主任和林子奧博士而言，這只是一個起點。

倪超主任團隊已啟動后續(xù)前瞻性人群篩查研究，目標(biāo)是三年內(nèi)拿出可在真實篩查場景中應(yīng)用的產(chǎn)品化方案。林子奧博士則致力于將TuFEst?平臺的應(yīng)用場景從乳腺癌等已驗證領(lǐng)域，持續(xù)拓展至更多疾病方向。他認(rèn)為，平臺所構(gòu)建的底層方法論具有高度的普適性，能夠為復(fù)雜疾病提供覆蓋篩查、診斷、治療、干預(yù)、預(yù)后管理及監(jiān)測的全周期系統(tǒng)化支持，并最終通過智能體實現(xiàn)個體化健康管理，形成完整閉環(huán)。同時，通過結(jié)合智能體和CRO服務(wù)，平臺可以為藥企、生物醫(yī)藥公司、醫(yī)院、保險公司及政府等多元主體提供全方位支持。

從臨床痛點出發(fā)的倪超醫(yī)生，和掌握國際領(lǐng)先原創(chuàng)AI技術(shù)體系的林子奧博士，他們的攜手本身便是中國醫(yī)療創(chuàng)新進(jìn)程的一個生動縮影——前沿科技正跨越實驗室與論文，通過“國際前沿技術(shù)”與“中國臨床需求”的強強聯(lián)合，切實轉(zhuǎn)化為服務(wù)于廣大中國患者的智慧醫(yī)療產(chǎn)品與扎實的臨床解決方案。這不僅是“AI+醫(yī)療”的深度融合，更是“全球智慧”與“本土實踐”共創(chuàng)價值的典范。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70204-w

*封面圖片來源：123rf

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