引言

自2017年谷歌提出Transformer架構(gòu)、2022年OpenAI推出ChatGPT以來(lái)，生成式AI迅速重塑科研、產(chǎn)業(yè)與資本敘事，算法、算力、模型及應(yīng)用生態(tài)成為資本市場(chǎng)的新敘事中心。在制藥領(lǐng)域，生成式AI與數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)流程也在加速演進(jìn)。然而，到目前為止，AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)尚未出現(xiàn)激動(dòng)人心的“ChatGPT時(shí)刻”或者“DeepSeek時(shí)刻”，也未真正帶來(lái)行業(yè)屬性或商業(yè)模式的范式轉(zhuǎn)移，其自身反而面臨實(shí)際應(yīng)用落地緩慢、核心價(jià)值難以快速釋放的挑戰(zhàn)。一方面，以AI算法+數(shù)據(jù)護(hù)城河為核心的技術(shù)平臺(tái) + SaaS商業(yè)模式難以快速、直接創(chuàng)造可觀、可量化的商業(yè)價(jià)值；另一方面，藥企或者Biotech的研發(fā)管線中AI本身的貢獻(xiàn)，在資本與商業(yè)敘事中，往往被長(zhǎng)周期、重資產(chǎn)、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)稀釋；此外，略顯尷尬的是：投資人期待AI快速降低成本、提升效率與成功率，但是目前AI切入點(diǎn)相對(duì)集中在早期藥物發(fā)現(xiàn)，而這一早期階段通常處于管線估值洼地，因?yàn)樘囟ü芫€的市場(chǎng)價(jià)值起飛點(diǎn)通常在二期臨床試驗(yàn)成功之后。這一預(yù)期錯(cuò)配與制藥行業(yè)特殊屬性密切相關(guān)：強(qiáng)監(jiān)管、長(zhǎng)周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、慢反饋、潛在高回報(bào)。為了驗(yàn)證AI對(duì)藥物研發(fā)的潛在價(jià)值，當(dāng)前AIDD賽道中存在一種“工具驅(qū)動(dòng)”的路徑：以既有模型能力為出發(fā)點(diǎn)，在傳統(tǒng)研發(fā)流程中尋找應(yīng)用場(chǎng)景，類似“拿著錘子找釘子”。與之相對(duì)，一種以明確生物學(xué)機(jī)制與成藥性約束為核心的“問(wèn)題驅(qū)動(dòng)”范式同樣存在：圍繞明確硬核痛點(diǎn)，反向構(gòu)建數(shù)據(jù)體系、算法與模型能力。這兩種路徑或許將決定AIDD賽道的未來(lái)演化方向。兩相比較，本文認(rèn)為：更高效的思路或許是“先問(wèn)題、再工具”：從臨床需求、市場(chǎng)空間出發(fā)，精準(zhǔn)識(shí)別核心硬核痛點(diǎn)，再以AI算法與數(shù)據(jù)為方法/手段，構(gòu)建定制化的AI驅(qū)動(dòng)解決方案。所以，本文聚焦已被業(yè)界反復(fù)驗(yàn)證過(guò)的明確硬核研發(fā)痛點(diǎn)，從AIDD小模型的視角，嘗試探討如何高效、充分地釋放AI在藥物研發(fā)中的潛在獨(dú)特價(jià)值。

01

當(dāng)前的生成式AI技術(shù)如何切入藥物研發(fā)具體流程？

以小分子藥物為例，生成式AI正在嵌入研發(fā)流程的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括假設(shè)生成、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計(jì)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、監(jiān)管溝通（如下圖所示）。比如，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段，研究人員可以利用多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因表達(dá)、蛋白互作網(wǎng)絡(luò)和臨床數(shù)據(jù)）訓(xùn)練模型，識(shí)別與疾病高度相關(guān)的潛在靶點(diǎn)。隨后，在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)階段，AI模型可以在廣闊的化學(xué)空間中生成具有特定性質(zhì)的候選分子，并預(yù)測(cè)其與靶蛋白結(jié)合的可能性。接下來(lái)，在先導(dǎo)優(yōu)化階段，AI可以同時(shí)評(píng)估分子的活性、選擇性、溶解度、代謝穩(wěn)定性以及毒性等ADMET屬性（如下圖所示），通過(guò)多目標(biāo)優(yōu)化快速提出結(jié)構(gòu)修飾方案，減少傳統(tǒng)反復(fù)合成和篩選的成本。同時(shí)，分子動(dòng)力學(xué)模擬（比如薛定諤公司的IFD-MD工作流程）與精準(zhǔn)物理建模也可與AI算法結(jié)合，對(duì)蛋白-配體相互作用進(jìn)行更精準(zhǔn)的計(jì)算預(yù)測(cè)。最后，在進(jìn)入臨床前研究階段之前，AI可以輔助預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)特征、潛在毒性以及人體反應(yīng)，從而幫助研發(fā)人員優(yōu)先選擇成功概率更高的候選化合物。此外，針對(duì)藥物研發(fā)的不同環(huán)節(jié)，部分企業(yè)或機(jī)構(gòu)也在探索更高層次的基于生成式AI的數(shù)字化，比如AI虛擬細(xì)胞、虛擬臨床試驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室層面的自動(dòng)化，比如智能體AI與機(jī)器人應(yīng)用于自動(dòng)合成化合物 + 濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

為了測(cè)試AI對(duì)藥物研發(fā)的潛在價(jià)值，為了讓AI真正切入藥物研發(fā)具體流程，當(dāng)前的AI藥物研發(fā)賽道存在一種“拿著錘子找釘子”的模式：通過(guò)AI重塑藥物研發(fā)流程，甚至定義一種全新范式，實(shí)現(xiàn)降本增效、提升成功率、縮短研發(fā)周期。這一整體化思路，在實(shí)施過(guò)程中，缺乏清晰、具體的定義與評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：業(yè)界究竟預(yù)期AI如何解決制藥行業(yè)的核心痛點(diǎn)，而這些核心痛點(diǎn)是傳統(tǒng)范式無(wú)法解決的？同時(shí)，其效果如何評(píng)判？以AlphaFold為例，在DeepMind團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)AlphaFold之前，實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)生物學(xué)面臨一個(gè)核心痛點(diǎn)：雖然實(shí)驗(yàn)測(cè)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性毋庸置疑，但是其效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)的增速。因此，這一被稱為計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)圣杯的問(wèn)題從一開(kāi)始就被定義得非常清楚：如何從蛋白質(zhì)序列準(zhǔn)確、高效地預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)？同時(shí)，預(yù)測(cè)結(jié)果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也有清晰的定義。接下來(lái)，這一領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，對(duì)傳統(tǒng)CADD以及AIDD賽道而言，應(yīng)該已經(jīng)盡人皆知了。

02

如何高效地驗(yàn)證、釋放AI對(duì)藥物研發(fā)的潛在獨(dú)特價(jià)值？

從工具視角出發(fā)，可以將其粗略分為兩類：一類是“質(zhì)變級(jí)工具”，具有現(xiàn)象級(jí)影響與范式轉(zhuǎn)移意義，例如AlphaFold；另一類則是“量變級(jí)工具”，主要作用于既有技術(shù)范式之內(nèi)，通過(guò)提升效率、降低成本或擴(kuò)大規(guī)模來(lái)優(yōu)化執(zhí)行過(guò)程，例如分子對(duì)接、動(dòng)力學(xué)模擬（MD）以及FEP+等工具，在速度、精度或資源消耗方面實(shí)現(xiàn)改進(jìn)，屬于“量變級(jí)工具”，缺乏現(xiàn)象級(jí)獨(dú)特價(jià)值（參考鏈接一），整體上，依然服務(wù)于傳統(tǒng)研發(fā)范式。

回顧當(dāng)下，AIDD賽道上正在推進(jìn)的AI驅(qū)動(dòng)藥物管線，其具體推進(jìn)過(guò)程中，哪一個(gè)環(huán)節(jié)是傳統(tǒng)范式/技術(shù)/工具無(wú)法替代的？哪一個(gè)環(huán)節(jié)可以體現(xiàn)AI的獨(dú)特價(jià)值？AI驅(qū)動(dòng)藥物管線立項(xiàng)的出發(fā)點(diǎn)是驗(yàn)證AI技術(shù)的價(jià)值，還是解決未滿足的醫(yī)療需求？假如某一AIDD企業(yè)計(jì)劃公開(kāi)發(fā)行股票并上市，其敘事邏輯聚焦“工具”還是“問(wèn)題”？技術(shù)敘事還是市場(chǎng)敘事？資本敘事還是醫(yī)療需求敘事？商業(yè)模式采用技術(shù)平臺(tái) + SaaS還是技術(shù)平臺(tái) + SaaS + Biotech/Pharma？另一個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題是：未來(lái)某一天，當(dāng)我們終于迎來(lái)第一個(gè)完全由AI發(fā)現(xiàn)并設(shè)計(jì)的藥品獲批上市，不可否認(rèn)這將是AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的一個(gè)重要里程碑。可是，支撐這一產(chǎn)品的技術(shù)平臺(tái)是否具有范式轉(zhuǎn)移意義？是否可泛化、可復(fù)制、可移植？畢竟，一個(gè)小分子化合物，是由傳統(tǒng)CADD設(shè)計(jì)的，還是由AIDD設(shè)計(jì)的，這一屬性本身并不提升化合物本身的有效性、安全性與可及性，也不是大多數(shù)患者真正關(guān)注的。

以上問(wèn)題，也許AI藥企/Biotech已有清晰、明確的答案，也許還在搖擺、拒絕二選一，也許“魚(yú)與熊掌”都要，也許視而不見(jiàn)。不可否認(rèn)，不同的企業(yè)有不同的戰(zhàn)略定位、業(yè)務(wù)模式，可以繞開(kāi)硬釘子、硬柿子，也可以專錘硬釘子、專捏硬柿子?？墒牵?dāng)AI技術(shù)平臺(tái)面對(duì)商業(yè)模式的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，“拿著錘子找釘子”的思路，是否真的可以高效、充分釋放AI對(duì)藥物研發(fā)的潛在獨(dú)特價(jià)值，是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。本文秉持“問(wèn)題第一、工具第二”，聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型，提出核心假設(shè)：真正釋放AI在藥物研發(fā)中的潛在獨(dú)特價(jià)值，其首要問(wèn)題不在于算法、數(shù)據(jù)、自動(dòng)化流程或技術(shù)平臺(tái)的堆疊，而在于對(duì)具體研發(fā)過(guò)程中的核心問(wèn)題/硬核痛點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)定義，并建立清晰的結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

03

藥物研發(fā)具體過(guò)程中的明確硬核痛點(diǎn)——定義 + 實(shí)例

以早期藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)（Drug discovery & design）為例，首先需要回答的一個(gè)問(wèn)題是：業(yè)界究竟預(yù)期AIDD如何解決制藥行業(yè)的核心痛點(diǎn)，而這些核心痛點(diǎn)是傳統(tǒng)CADD無(wú)法解決的？同時(shí)，其效果如何評(píng)判？由于人體生理與病理體系高度復(fù)雜，疾病類型、適應(yīng)癥、靶點(diǎn)機(jī)制以及個(gè)體差異均呈現(xiàn)顯著異質(zhì)性，這一抽象的問(wèn)題并不存在統(tǒng)一的具體定義，其結(jié)果評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也各有不同。這也正是制藥業(yè)區(qū)別于互聯(lián)網(wǎng)等領(lǐng)域的重要特征：市場(chǎng)相對(duì)分散，不同疾病，不同適應(yīng)癥，不同靶點(diǎn)，存在多家有實(shí)力的企業(yè)，不存在類似谷歌在搜索市場(chǎng)的全球寡頭。因此，當(dāng)我們探討藥物研發(fā)項(xiàng)目的具體過(guò)程，明確的硬核痛點(diǎn)不是行業(yè)層面的抽象命題，而是具體落在某一類未滿足臨床需求、某一適應(yīng)癥、某一靶點(diǎn)甚或某一安全性問(wèn)題上的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，而這一現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)的客觀存在已經(jīng)被業(yè)界的藥物研發(fā)實(shí)踐反復(fù)證實(shí)。

以CD47靶點(diǎn)為例，盡管其在腫瘤免疫治療中備受關(guān)注，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)其核心痛點(diǎn)：血液毒性。CD47不僅在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，同時(shí)也廣泛存在于正常紅細(xì)胞和血小板表面，阻斷該通路雖可激活巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤細(xì)胞，卻可能引發(fā)貧血、血小板減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。圍繞這一問(wèn)題，部分企業(yè)嘗試通過(guò)新型抗體設(shè)計(jì)、雙特異性抗體或融合蛋白等策略（如漢康生技HCB-101項(xiàng)目）降低對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合，以期在確?？鼓[瘤活性的同時(shí)降低血液毒性。另一個(gè)意外毒性相關(guān)的例子是薛定諤公司開(kāi)發(fā)的口服CDC7抑制劑SGR-2921，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病及高危骨髓增生異常綜合征。雖然目標(biāo)化合物在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出高抑制活性，但在早期臨床中出現(xiàn)包括兩例可能相關(guān)死亡在內(nèi)的嚴(yán)重安全性事件，最終導(dǎo)致SGR-2921項(xiàng)目終止（參考鏈接二）。這一案例表明，從分子設(shè)計(jì)到臨床成功之間，仍橫亙著復(fù)雜的意外毒性門(mén)檻。此外，也可以想見(jiàn)，SGR-2921項(xiàng)目的終止是薛定諤公司開(kāi)發(fā)Predictive Toxicology這一毒性預(yù)測(cè)工具的重要源動(dòng)力之一。

再以TIGIT靶點(diǎn)為例，其曾被視為繼PD-1/PD-L1之后最具潛力的免疫檢查點(diǎn)之一，吸引了多家跨國(guó)藥企及部分中國(guó)藥企的大規(guī)模投入。然而，近年來(lái)該領(lǐng)域卻接連遭遇臨床挫折。部分深層原因在于：TIGIT相關(guān)通路調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，單藥療效有限；聯(lián)合治療雖在早期研究中展現(xiàn)出一定潛力，但在三期臨床試驗(yàn)中難以穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)。此外，對(duì)關(guān)鍵生物標(biāo)志物的認(rèn)知不足以及患者篩選策略不夠精準(zhǔn)，在放大臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，削弱了臨床轉(zhuǎn)化效率。TIGIT靶點(diǎn)的集體受挫表明，基于既有免疫檢查點(diǎn)范式的“類比外推”存在內(nèi)在局限：即便分子機(jī)制層面成立，若其在腫瘤免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中并非主導(dǎo)性約束，亦難以轉(zhuǎn)化為具有決定性臨床獲益的干預(yù)靶點(diǎn)。該案例說(shuō)明：藥物研發(fā)的核心挑戰(zhàn)不僅在于技術(shù)手段本身，更在于對(duì)未滿足臨床需求及具體研發(fā)項(xiàng)目核心痛點(diǎn)的深度識(shí)別與準(zhǔn)確定義。事實(shí)上，當(dāng)制藥行業(yè)低垂的果實(shí)被摘完，也就只剩高掛著的；軟柿子被捏完，也就只剩硬的。假如AI真的可以如期帶來(lái)一場(chǎng)革命性的生產(chǎn)力提升，甚至重塑傳統(tǒng)藥物研發(fā)范式，那么，這些高掛的果實(shí)、硬柿子乃至硬釘子，不正是AIDD真正價(jià)值的天然試金石嗎？

04

聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型——以CD47靶點(diǎn)為例

1、核心硬核痛點(diǎn)的定義

● 血液毒性顯著限制成藥性與臨床應(yīng)用可行性

● 核心目標(biāo)：降低血液毒性，同時(shí)保持/提升抗腫瘤活性

2、關(guān)鍵建模變量

● 藥效：腫瘤細(xì)胞吞噬率、先天性與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同抑制腫瘤的活性

● 安全性：紅細(xì)胞結(jié)合率、血液毒性指標(biāo)

● 分子特征：蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)（單體/復(fù)合體）、抗體 CDR 區(qū)域、Fc 區(qū)段類型、翻譯后修飾、與抗原分子的復(fù)合體結(jié)構(gòu)結(jié)合界面的特征

● 藥理參數(shù)：Kd、kon/koff、體內(nèi)半衰期

3、數(shù)據(jù)來(lái)源

● 臨床前與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：細(xì)胞水平+動(dòng)物體內(nèi)+臨床階段藥效、安全性數(shù)據(jù)

● 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)：包括PDB、AlphaFold、精準(zhǔn)物理建模生成的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，比如薛定諤公司的IFD-MD以及FEP+工作流程生成的基于物理計(jì)算的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

● 文獻(xiàn)與專利中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

4、模型訓(xùn)練

● 輸入特征：序列編碼（One-hot、氨基酸物理化學(xué)屬性）、結(jié)構(gòu)特征（結(jié)合界面、電荷分布、Fc段信息）、藥理特征

● 算法：Transformer架構(gòu)，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，或其他

● 學(xué)習(xí)與參數(shù)優(yōu)化策略：多任務(wù)學(xué)習(xí)，貝葉斯優(yōu)化或強(qiáng)化學(xué)習(xí)生成候選突變序列

● 閉環(huán)迭代：預(yù)測(cè) → 生成候選 → 實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 → 反饋 → 再訓(xùn)練

5、評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

● 降低血液毒性（紅細(xì)胞結(jié)合率、血液指標(biāo)改善）

● 保持或增強(qiáng)抗腫瘤活性（吞噬率、腫瘤殺傷）

● 候選分子可在臨床前研究階段快速迭代驗(yàn)證

6、Drug modality應(yīng)用示例

● 單抗：預(yù)測(cè) CDR 區(qū)域突變對(duì)抗腫瘤活性及血液毒性的影響，優(yōu)化 Fc 結(jié)構(gòu)

● 雙特異性抗體：評(píng)估兩個(gè)臂對(duì)不同靶點(diǎn)的血液安全性及親和力比例平衡

● 融合蛋白：優(yōu)化 SIRPα-Fc 界面、Fc 類型及糖基化模式，降低紅細(xì)胞親和力同時(shí)保持抗腫瘤活性

05

聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型——小模型與大模型的比較

眾所周知，制藥是一個(gè)強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)。相較于依賴外部資源的大模型，在企業(yè)內(nèi)部部署AIDD小模型具有顯著優(yōu)勢(shì)。一方面，企業(yè)掌握核心數(shù)據(jù)，包括候選分子結(jié)構(gòu)、臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、專利布局及研發(fā)策略，內(nèi)部部署可以將數(shù)據(jù)控制在企業(yè)邊界內(nèi)，降低泄露風(fēng)險(xiǎn)并符合監(jiān)管要求，同時(shí)支持精細(xì)的數(shù)據(jù)治理，使模型訓(xùn)練、預(yù)測(cè)與迭代全程可審計(jì)、可追溯。另一方面，內(nèi)部環(huán)境還能顯著降低數(shù)據(jù)訪問(wèn)延遲，企業(yè)研發(fā)人員可直接調(diào)用數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練與驗(yàn)證，縮短模型迭代周期，實(shí)現(xiàn)快速反饋與持續(xù)優(yōu)化。由此，小模型在安全、合規(guī)和工程執(zhí)行上都更具靈活性，使AI能夠深度嵌入企業(yè)內(nèi)部研發(fā)流程。

從方法論角度來(lái)看，小模型的核心價(jià)值在于“專注痛點(diǎn)、以小見(jiàn)效”。以CD47為例，多任務(wù)學(xué)習(xí)框架同時(shí)預(yù)測(cè)抗腫瘤活性與血液毒性，通過(guò)數(shù)據(jù)收集、特征提取、標(biāo)簽化、小模型訓(xùn)練、候選生成、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和反饋迭代，形成閉環(huán)。而小規(guī)模實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接用于模型再訓(xùn)練，實(shí)現(xiàn)定向優(yōu)化與持續(xù)進(jìn)化。這一快速閉環(huán)不僅驗(yàn)證模型效果，也確保每一次迭代都聚焦于明確的硬核痛點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的定向突破。換言之，AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)更像一個(gè)基于約束的“搜索—篩選—驗(yàn)證”過(guò)程，核心在于在復(fù)雜約束下進(jìn)行精準(zhǔn)優(yōu)化與決策，通過(guò)AIDD小模型針對(duì)明確硬核痛點(diǎn)快速迭代和優(yōu)化，形成高度聚焦、高效、可控、可驗(yàn)證、高合規(guī)的企業(yè)內(nèi)部閉環(huán)。

06

聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型——從單點(diǎn)突破到模型陣列到矩陣

眾所周知，藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)是一個(gè)多參數(shù)優(yōu)化（見(jiàn)下文示意圖）過(guò)程，涉及分子活性、靶點(diǎn)選擇、藥代動(dòng)力學(xué)、毒性以及可成藥性等多個(gè)維度，這些因素相互耦合、彼此制約，使得任何單一模型即便在某一核心痛點(diǎn)上表現(xiàn)優(yōu)異，也只能解決局部問(wèn)題，難以覆蓋研發(fā)全鏈條的復(fù)雜需求。因此，聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型更應(yīng)被理解為“專注而鋒利的模塊化的工具”，摒棄整體化大模型思路，高度聚焦痛點(diǎn)，圍繞特定目標(biāo)快速迭代與驗(yàn)證。實(shí)際應(yīng)用中，其價(jià)值往往體現(xiàn)在與其他模型及實(shí)驗(yàn)體系的協(xié)同：例如，與藥代動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系模型以及高通量篩選數(shù)據(jù)相結(jié)合，形成多模型聯(lián)動(dòng)的優(yōu)化框架。通過(guò)這種方式，不同模型分別承擔(dān)各自擅長(zhǎng)的子任務(wù)，在統(tǒng)一目標(biāo)函數(shù)或決策框架下協(xié)同演化，從而逐步逼近多參數(shù)條件下的相對(duì)最優(yōu)解，因?yàn)橄噍^之下，單一模型的輸出難以覆蓋復(fù)雜的生物學(xué)與化學(xué)空間，而多模型、多維度的聯(lián)合優(yōu)化，可能成為提高成功率的優(yōu)選路徑。

從方法論層面看，更為可行的策略是構(gòu)建“生成式AIDD小模型+模型陣列/矩陣+實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”的協(xié)同。其中，小模型聚焦核心痛點(diǎn)，負(fù)責(zé)生成具有方向性的高價(jià)值候選分子；多模型體系（包括傳統(tǒng)的CADD工具，比如基于精準(zhǔn)物理建模的FEP+，以及最新的AIDD工具，比如Iso-DDE，參考鏈接一）對(duì)候選分子進(jìn)行多維度評(píng)估與篩選；實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供真實(shí)世界反饋，不斷迭代、校正與強(qiáng)化模型能力。三者耦合，形成一個(gè)可控、可迭代的閉環(huán)。由此，AIDD小模型的意義不在于替代一切，而在于以點(diǎn)帶面，為臨床前驗(yàn)證提供高質(zhì)量輸入，進(jìn)而降低臨床階段失敗率。

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總結(jié) + 展望

如上所述，在藥物研發(fā)的具體流程中，AIDD小模型是針對(duì)明確硬核痛點(diǎn)構(gòu)建的輕量化、任務(wù)特異性AI模型，專注于尚未滿足的臨床需求、特定適應(yīng)癥或特定靶點(diǎn)的明確核心痛點(diǎn)。其核心價(jià)值在于聚焦真實(shí)、可量化的研發(fā)瓶頸，通過(guò)高信噪比的數(shù)據(jù)輸入和針對(duì)性算法設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)特定問(wèn)題的高效預(yù)測(cè)、篩選或優(yōu)化。簡(jiǎn)而言之，本文所指的AIDD小模型可以定義為：在高信噪比數(shù)據(jù)和明確參數(shù)約束條件下，針對(duì)單一核心問(wèn)題訓(xùn)練的任務(wù)特異性AI模型，其核心特征包括核心痛點(diǎn)問(wèn)題邊界清晰、數(shù)據(jù)高信噪比、優(yōu)化目標(biāo)單一、可嵌入實(shí)驗(yàn)閉環(huán)。因此，AIDD小模型并不是“規(guī)模更小的模型”，而是一種聚焦核心硬核痛點(diǎn)的約束驅(qū)動(dòng)模型，強(qiáng)調(diào)在明確邊界和約束下實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)協(xié)同優(yōu)化和快速迭代。

同時(shí)，本文為AIDD小模型提出如下方法論框架：從痛點(diǎn)識(shí)別、約束定義、數(shù)據(jù)構(gòu)建，到模型訓(xùn)練和實(shí)驗(yàn)閉環(huán)形成完整流程，實(shí)現(xiàn)低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的定向突破和企業(yè)內(nèi)部的可控研發(fā)閉環(huán)。以CD47靶點(diǎn)為例，為保證AIDD小模型可驗(yàn)證、可復(fù)制，這里的評(píng)估框架被定義為：Problem = Objective + Constraint + Metric，其中，Objective表示優(yōu)化目標(biāo)，如抗腫瘤活性；Constraint表示關(guān)鍵約束，如血液毒性；Metric是可量化指標(biāo)，如紅細(xì)胞結(jié)合率、毒性評(píng)分。

未來(lái)，聚焦明確硬核痛點(diǎn)的AIDD小模型有望真正釋放AI在藥物研發(fā)中的獨(dú)特價(jià)值：部署在企業(yè)內(nèi)部的AIDD小模型，在保障數(shù)據(jù)安全和合規(guī)的前提下，高度聚焦核心痛點(diǎn)，將AI轉(zhuǎn)化為可驗(yàn)證、可量化的生產(chǎn)力?？紤]到藥物研發(fā)是一個(gè)多參數(shù)協(xié)同優(yōu)化的過(guò)程，未來(lái)可能的景象是一系列AIDD小模型陣列、甚至矩陣，星羅棋布，持續(xù)迭代，不斷優(yōu)化，深度嵌入藥企內(nèi)部研發(fā)流程，聚焦明確硬核研發(fā)痛點(diǎn)，持續(xù)推動(dòng)高效、安全、可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)，解決未滿足的醫(yī)療需求。

作者簡(jiǎn)介

李博士先后畢業(yè)于蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)院（本、碩）和新西蘭奧克蘭大學(xué)理學(xué)院（博），具備基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物物理與藥理交叉教育背景。博士期間，李博士赴德國(guó)Jülich研究中心接受聯(lián)合培養(yǎng)，使用液態(tài)核磁共振與分子動(dòng)力學(xué)模擬研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)–功能關(guān)系。之后，李博士曾任職汕頭大學(xué)、南通大學(xué)，后加入寧波三生生物，參與多項(xiàng)生物藥研發(fā)。現(xiàn)為獨(dú)立行業(yè)觀察員+研究員，聚焦傳統(tǒng)CADD+AIDD。截至2026年3月，在國(guó)際期刊發(fā)表論文7篇，申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專利2項(xiàng)，擁有軟件著作權(quán)1項(xiàng)。同時(shí)，李博士有15年P(guān)ython編程實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，致力于融合結(jié)構(gòu)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物物理與高性能計(jì)算，推動(dòng)精準(zhǔn)藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)往更高效、更安全、更可及的方向發(fā)展。

1、 https://www.isomorphiclabs.com/articles/the-isomorphic-labs-drug-design-engine-unlocks-a-new-frontier-new-gold-standard-for-binding-affinity-prediction

2、 https://seekingalpha.com/article/4879455-schrodinger-inc-sdgr-presents-at-td-cowen-46th-annual-health-care-conference-transcript

* 利益沖突聲明

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*封面圖片來(lái)源：123rf

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