胰腺癌因惡性程度高、預(yù)后差被稱為 “癌中之王”， 90% 的胰腺癌患者攜帶 KRAS 基因突變，晚期患者五年生存率不足 10% 。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（ IARC ）預(yù)測，胰腺癌將在 2030 年成為第二大癌癥死亡原因。胰腺癌發(fā)病隱匿，大部分患者確診時已經(jīng)失去手術(shù)治療的機(jī)會。此外，胰腺癌對常規(guī)放化療不敏感。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療的崛起，有效提高了多種惡性腫瘤患者的生存時間和生活質(zhì)量。然而，胰腺癌是一個形同“免疫荒漠”的“冷腫瘤”，免疫檢查點(diǎn)抑制劑無法在病灶內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，解析胰腺癌免疫逃逸的病理機(jī)制，挖掘胰腺癌免疫治療增效靶點(diǎn)，成為胰腺癌研究領(lǐng)域的重大科學(xué)問題和臨床迫切需求。

近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科蘇海川教授團(tuán)隊(duì)在Gut雜志上在線發(fā)表文章KRAS-driven protein disulfide isomerase family A member 6 expression suppresses PRKR-like endoplasmic reticulum kinase-mediated immunogenic cell death todesensitisepancreatic ductal adenocarcinoma to immune checkpoint blockers。該研究揭示腫瘤細(xì)胞中PDIA6蛋白通過抑制免疫原性細(xì)胞死亡（ ICD ）驅(qū)動胰腺癌免疫逃逸的關(guān)鍵致病機(jī)制，為增敏胰腺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效提供了全新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)，為破解胰腺癌“免疫荒漠”的治療困境提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和臨床策略。

研究團(tuán)隊(duì)通過多組學(xué)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞中 PDIA6 蛋白的高表達(dá)與 CD8 + T 細(xì)胞浸潤匱乏、免疫治療抵抗及患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示 PDIA6 可能是調(diào)控胰腺癌免疫表型和治療響應(yīng)的關(guān)鍵分子。為明確 PDIA6 調(diào)控胰腺癌免疫逃逸的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建胰腺癌細(xì)胞模型、類器官模型、動物原位移植瘤模型及轉(zhuǎn)基因小鼠模型，進(jìn)行體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)。研究證實(shí)， PDIA6 可特異性切割 PERK 蛋白分子間的二硫鍵，阻礙 PERK 二聚體的形成與激活，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡。而免疫原性細(xì)胞死亡的抑制，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法有效釋放免疫原性信號，難以招募和激活 CD8 + T 細(xì)胞，最終形成 “免疫荒漠” 的腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)胰腺癌的免疫治療抵抗和免疫逃逸。同時，該研究闡明了 PDIA6 的上游調(diào)控機(jī)制： KRASG12D 突變通過激活 YY1 轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄性上調(diào) PDIA6 的表達(dá)，形成 KRASG12D-YY1-PDIA6 的調(diào)控軸，為 KRAS 突變胰腺癌的免疫治療提供了全新的干預(yù)通路。

基于機(jī)制發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了臨床轉(zhuǎn)化研究，篩選出 PDIA6 的特異性小分子抑制劑 PACMA31 。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)， PACMA31 可有效阻斷 PDIA6 的功能，恢復(fù) PERK 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，顯著增加腫瘤微環(huán)境中 CD8 + T 細(xì)胞的浸潤和激活。更重要的是， PDIA6 抑制劑 PACMA31 與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，可顯著增敏免疫治療效果，有效抑制胰腺癌的腫瘤進(jìn)展，顯著延長胰腺癌模型小鼠的生存期，為胰腺癌的聯(lián)合免疫治療提供了全新的臨床候選方案。

綜上所述，這項(xiàng)研究證實(shí)由 KRASG12D 驅(qū)動的 PDIA6 可減輕 ICD 并促進(jìn)免疫逃避，可作為篩選 ICB 敏感患者的預(yù)測性生物標(biāo)志物和改善 KRAS 突變的 PDAC 患者 ICB 療效的治療靶點(diǎn)，為胰腺癌的免疫治療提供了極具前景的新策略，有望為胰腺癌這一“癌中之王”的治療帶來新的突破。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41667239/

制版人：十一

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