病毒微小到人眼和光學(xué)顯微鏡都無法觀測，但其威力之大卻足以改變?nèi)祟悮v史的走向。二十世紀初，黃熱病毒的發(fā)現(xiàn)，使人類第一次認識到：存在比細菌更微小的病原體，同樣能導(dǎo)致人類疾病。后來這種病原體被命名為病毒（Virus，拉丁語中“毒”的意思）。

而在這個發(fā)現(xiàn)之前，導(dǎo)致感染者發(fā)熱和黃疸癥狀、具有高致病率和致死率的黃熱病毒，早已深遠地影響了世界歷史的進程。16世紀，黃熱病毒通過跨大西洋奴隸貿(mào)易的船只，從西非傳入美洲。1793年，黃熱病疫情在美國當時的首都費城爆發(fā)，導(dǎo)致當?shù)?0%的人口死亡，政府癱瘓，總統(tǒng)和國會成員被迫出逃。這場疫情間接促成了美國政府于1800年將首都遷至華盛頓。19世紀初，法蘭西帝國皇帝拿破侖殖民美洲的計劃，也因在海地鎮(zhèn)壓起義的數(shù)萬法國軍隊暴發(fā)黃熱病疫情而遭到挫敗。隨后，法國將其北美路易斯安那領(lǐng)地低價出售給美國，退出北美大陸。

黃熱病毒由蚊子傳播，20世紀初的這一發(fā)現(xiàn)迅速推動了滅蚊措施的推廣。1936年，美國科學(xué)家馬克斯·泰勒爾（Max Theiler）通過對黃熱病毒野毒株Asibi在小鼠和雞胚組織中的多次傳代，成功培育出黃熱疫苗株17D。該疫苗沿用至今，全球已有超過五億人接種，極大降低了黃熱病毒帶來的危害。泰勒爾也因此獲得1951年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。盡管17D疫苗非常成功，但其大規(guī)模生產(chǎn)始終是一個瓶頸。

近年來，巴西、安哥拉等國的疫情也暴露了黃熱疫苗全球接種不足的問題。新型黃熱病毒疫苗的研發(fā)一直是一個重點方向。

病毒感染宿主細胞的第一步，是病毒通過結(jié)合病毒受體蛋白來錨定并進入靶細胞。因此，無論是理解黃熱病毒的致病性，厘清減毒疫苗的減毒和保護機制，還是研發(fā)新型疫苗，都離不開對病毒受體的深入認識。正因如此，病毒受體的發(fā)現(xiàn)，往往是該領(lǐng)域研究中的一個重要里程碑。

3月19日，來自中國的一項合作研究在Nature Microbiology雜志報告了LRP8蛋白是黃熱病毒感染的受體1,2。同期，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的Michael Diamond團隊也報道了同家族的LRP1和LRP4是黃熱病毒的受體（Nature，2025年10月）3。

該研究由首都醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新中心譚旭團隊、深圳市第三人民醫(yī)院楊揚團隊和中國科學(xué)院武漢病毒研究所單超團隊合作完成。研究人員運用新穎的人類全基因組過表達的方法，篩選出LRP8蛋白能顯著促進病毒感染。后續(xù)驗證實驗發(fā)現(xiàn)，這種促進效果具有高度特異性，對黃熱病毒的近親如登革熱病毒、寨卡病毒等均無作用。在神經(jīng)細胞系和人類原代肝細胞中敲低LRP8，也能顯著降低黃熱病毒的感染。這一結(jié)果較好地解釋了黃熱病毒對肝臟的嗜性，以及在少數(shù)病人和疫苗接種者中引發(fā)腦炎的原因。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，LRP8蛋白可直接與黃熱病毒表面的包膜蛋白結(jié)合，介導(dǎo)病毒入胞。而LRP8重組蛋白則能通過中和病毒顆粒達到抗病毒效果，顯著降低病毒在小鼠感染模型中的致死率，有望開發(fā)成為應(yīng)急藥物。

非常有意思的是，該研究發(fā)現(xiàn)多個物種包括猴子、雞、馬和蚊子的LRP8同源蛋白均可促進黃熱病毒感染，這為該病毒感染多種動物提供了分子層面的支持。在蚊子中敲低LRP8同源蛋白，同樣能顯著抑制黃熱病毒感染，說明LRP8對病毒在傳播媒介中的感染也發(fā)揮著重要作用。

團隊另外發(fā)現(xiàn)，小鼠LRP8促進黃熱病毒（特別是野生毒株）感染的能力顯著低于人的LRP8。在小鼠肝臟過表達人的LRP8，可顯著增強黃熱病毒的感染和毒性，這為建立更加有效的小鼠感染模型用于科學(xué)研究和藥物測試提供了與人更接近的工具。相比野生毒株，17D疫苗毒株更容易被小鼠和雞的LRP8受體介導(dǎo)進入細胞，這也與疫苗毒株經(jīng)歷在小鼠和雞胚組織中多次傳代后而發(fā)生的適應(yīng)性變異相吻合（圖1）。

疫苗毒因在小鼠和雞的組織中經(jīng)歷多次傳代，產(chǎn)生了針對這兩個物種受體的適應(yīng)性變異，其對小鼠和雞的LRP8受體的利用效率顯著高于野生型毒株。

該研究還發(fā)現(xiàn)，LRP8家族成員LRP4和VLDLR同樣能顯著促進黃熱病毒感染，可能在不同組織器官中分別發(fā)揮受體功能。這些發(fā)現(xiàn)為理解黃熱病毒的傳播和感染機制奠定了基礎(chǔ)，也為后續(xù)開發(fā)新型抗病毒藥物開辟了新途徑。