編者按

在激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的治療格局中，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，幾乎所有患者最終都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，后續(xù)治療選擇有限，且缺乏明確的治療路徑。對(duì)于這些在CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的患者，如何有效克服耐藥、進(jìn)一步延長(zhǎng)生存，成為當(dāng)前臨床實(shí)踐中的核心難題。

近期發(fā)表于《Journal of Clinical Oncology》的VIKTORIA-1研究給出了新的視角：通過(guò)引入多靶點(diǎn)PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑gedatolisib，聯(lián)合氟維司群（伴或不伴哌柏西利），在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中實(shí)現(xiàn)了無(wú)進(jìn)展生存期的顯著延長(zhǎng)，且療效獲益在多個(gè)臨床亞組中保持一致。這一結(jié)果為CDK4/6抑制劑經(jīng)治后的患者提供了全新的無(wú)化療治療選擇，也為全面阻斷PAM通路在非突變驅(qū)動(dòng)腫瘤中的應(yīng)用提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

Gedatolisib是一種新型的多靶點(diǎn)PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑，能夠同時(shí)靶向所有I類(lèi)PI3K亞型以及mTORC1和mTORC2復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對(duì)信號(hào)通路的全面阻斷。臨床前研究顯示，與現(xiàn)有的單靶點(diǎn)藥物相比，gedatolisib在PIK3CA突變型和野生型乳腺癌細(xì)胞中均表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗增殖活性和細(xì)胞毒性。在早期的I期臨床試驗(yàn)中，gedatolisib聯(lián)合氟維司群和哌柏西利在激素受體陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且安全性可控，未觀察到明顯的藥物間相互作用或疊加毒性?；谶@些前期研究結(jié)果，研究者設(shè)計(jì)了VIKTORIA-1研究，旨在進(jìn)一步評(píng)估gedatolisib聯(lián)合方案在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中的療效與安全性。

VIKTORIA-1是一項(xiàng)全球性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、兩部分組成的III期臨床試驗(yàn)。本文報(bào)道的是該研究的Study 1，專(zhuān)門(mén)納入PIK3CA野生型患者。研究共納入392例患者，所有患者在入組前均在晚期階段接受過(guò)CDK4/6抑制劑與非甾體芳香化酶抑制劑的聯(lián)合治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展?；颊甙?:1:1的比例隨機(jī)分配至以下三組：gedatolisib三聯(lián)組（gedatolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群）、gedatolisib雙聯(lián)組（gedatolisib聯(lián)合氟維司群）以及對(duì)照組（氟維司群?jiǎn)嗡帲?。治療方案采?8天為一個(gè)周期，gedatolisib以180 mg靜脈注射、每周一次、連續(xù)三周停一周的方式給藥；哌柏西利以125 mg每日一次口服、連續(xù)三周停一周的方式給藥；氟維司群按標(biāo)準(zhǔn)方案于第1周期第1天和第15天各給予500 mg肌內(nèi)注射，之后每4周一次。研究的主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、安全性、生活質(zhì)量及藥代動(dòng)力學(xué)特征。隨機(jī)化按是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往治療進(jìn)展時(shí)間及地理區(qū)域進(jìn)行分層。

· 研究結(jié)果 ·

截至數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪時(shí)間為10.1個(gè)月。在主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期方面，gedatolisib三聯(lián)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.3個(gè)月，對(duì)照組為2.0個(gè)月（HR=0.24，95%CI 0.17~0.35，P<0.001）；gedatolisib雙聯(lián)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月，對(duì)照組為2.0個(gè)月（HR=0.33，95%CI 0.24~0.48，P<0.001）。

亞組分析顯示，無(wú)論年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往治療線數(shù)及既往CDK4/6抑制劑類(lèi)型如何，獲益趨勢(shì)均保持一致?？陀^緩解率方面，三聯(lián)組為31.5%（含1例完全緩解），雙聯(lián)組為28.3%，對(duì)照組僅為1.0%。緩解持續(xù)時(shí)間在三聯(lián)組和雙聯(lián)組分別為17.5個(gè)月和12.0個(gè)月。

總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟，期中分析顯示三聯(lián)組與對(duì)照組相比的風(fēng)險(xiǎn)比為0.69，雙聯(lián)組為0.74，均未跨越預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性邊界。

安全性方面，gedatolisib三聯(lián)組最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件包括中性粒細(xì)胞減少（62.3%）、口腔炎（19.2%）、皮疹（4.6%）、高血糖（2.3%）和腹瀉（1.5%）；雙聯(lián)組中相應(yīng)比例分別為0.8%、12.3%、5.4%、2.3%和0.8%。因治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致永久停藥的比例在三聯(lián)組為2.3%，雙聯(lián)組為3.1%?？谇谎锥酁?~2級(jí)，通過(guò)預(yù)防性含漱類(lèi)固醇藥物可有效管理。研究期間報(bào)告了兩例與治療相關(guān)的5級(jí)不良事件，均發(fā)生在三聯(lián)組。

VIKTORIA-1研究證實(shí)，在PIK3CA野生型、既往CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中，gedatolisib聯(lián)合氟維司群（無(wú)論是否聯(lián)合哌柏西利）均顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，且安全性可控。該聯(lián)合方案有望成為該類(lèi)患者新的二線治療選擇，后續(xù)研究將進(jìn)一步明確其在更廣泛人群中的應(yīng)用價(jià)值。

參考資料：Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online March 9, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643

編輯：momo

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