以前我對腸道菌群促進健康的理解，其實還挺“樸素”的——多給腸道來點益生菌，身體因此也會更健康。

甚至有段時間，腸道不舒服，還會安慰式地吃點益生菌，當下立想：拜托這些好菌，進去了記得幫我把腸道修一修。

然而，當“腸道與衰老”、“益生菌延壽”等話題熱度漸高后，難免發(fā)現(xiàn)，我們好像一直在關心“菌群平衡”、“好菌多少”的問題，卻很少追問：腸道里的這些小家伙，到底在干嘛？

過去十幾年，腸道菌群研究的主流是宏基因組學——也就是通過測腸道里所有微生物的DNA，識別有哪些細菌的存在。然而，DNA只是遺傳藍圖，而蛋白質(zhì)才是生命的直接執(zhí)行者。

于是研究人員想到——直接去測菌群們產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（即它們正在執(zhí)行的功能）。還真別說，一番操作后，有關衰老、代謝疾病、腸道菌群的真實工作狀態(tài)又有了新發(fā)現(xiàn)[1]。

測腸道菌群的蛋白質(zhì)組，并不是啥新鮮事，但過去多受限于技術與成本，樣本量通常僅為幾十至幾百例，且缺乏針對國人的數(shù)據(jù)。

為彌補這些缺陷，此次研究納入了廣州的1399名中老年人，共分析了1967份糞便樣本，識別到了9萬多種腸道菌群蛋白，堪稱迄今為止最大規(guī)模的腸道菌群蛋白組學研究

圖注：研究樣本（其中包含了568份縱向樣本）

通過對這些蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)進行分析，研究首先揭示了腸道菌群在80%以上人群中都穩(wěn)定存在的核心功能，包括：處理碳水化合物和氨基酸（即分解食物）、產(chǎn)生能量以及合成蛋白質(zhì)

有趣的是，這些核心功能還與短鏈脂肪酸（如公認有益健康的丁酸）的生成密切相關，體現(xiàn)了腸道菌群在維持人體正常新陳代謝方面的基本功

然而，腸道菌群的這些核心功能不是一成不變的。研究發(fā)現(xiàn)，一個人的血脂水平、大便情況、喝不喝茶、年齡以及有沒有得糖尿病并且在吃降糖藥（藥物尤其顯著），是驅(qū)動腸道菌群功能發(fā)生變化的關鍵因素

圖注：驅(qū)動功能變化的因素及相關因素對細菌種類變化的影響

單拎年齡來講，橫斷面（同時觀察不同年齡人的樣本）和縱向（同一撥人分析3年前后的樣本）分析均顯示：腸道菌群在衰老過程中經(jīng)歷了功能重編程

具體而言，衰老使腸道菌群的“維護保養(yǎng)”功能逐漸掉線，而“搶能量、抗壓力”的功能變強。而且，這似乎并不是小打小鬧，而是波及到了核心代謝系統(tǒng)的整體重塑。也即，腸道菌群會在大環(huán)境變差下努力適應。而這適應，反過來也可能影響到宿主的代謝平衡和免疫功能。

圖注：衰老使腸道菌群的功能發(fā)生變化

順著這個邏輯往下看常見的代謝疾病，有意思的來了。

2型糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合征——這些常見的問題雖然看起來各不相同，但在腸道菌群這里，卻出現(xiàn)了高度相似的變化特征：

有益菌群減少

研究顯示，多種微生物類群在上述所有代謝疾病中均出現(xiàn)了“人數(shù)銳減”，尤其是普拉梭菌和鏈狀雙歧桿菌這兩種腸道中重要的共生菌。普拉梭菌是丁酸的主要生產(chǎn)者，鏈狀雙歧桿菌則能為其提供乙酸底物，兩者協(xié)同維護著腸道屏障和健康。

這提示，在這些疾病狀態(tài)下，與健康相關的核心菌群結(jié)構(gòu)可能發(fā)生了系統(tǒng)性的改變。

基礎代謝功能衰退

在上述代謝疾病中，腸道菌群處理碳和能量的能力出現(xiàn)了下降，獲取能量的相關過程受到了抑制，同時吸收營養(yǎng)和維持內(nèi)外平衡的功能也在減弱

進一步發(fā)現(xiàn)，這些功能變化主要集中在一系列微生物自身的基礎代謝通路上，如與能量來源有關的碳代謝通路、氨基酸和脂肪酸生物合成通路等，說明疾病狀態(tài)下，腸道菌群的基礎代謝功能出現(xiàn)了下降。

圖注：常見代謝疾病中，腸道菌群的數(shù)量和基礎代謝功能發(fā)生了變化

應激相關功能上線

特別地，研究人員發(fā)現(xiàn)，單環(huán)β-內(nèi)酰胺生物合成通路在慢性疾病下也發(fā)生了明顯富集。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺是一種抗生素，這一通路的變化可能指示：在疾病狀態(tài)下，腸道微生態(tài)競爭加劇，一些菌群開始生產(chǎn)抗生素類物質(zhì)去爭奪生存空間。當然，也不排除部分攜帶相關基因的條件致病菌比例上升。。

發(fā)現(xiàn)沒？這些變化，跟衰老中觀察到的那套幾乎一模一樣！

這帶來一個值得思考的問題：如果這些看似不同的疾病（包括衰老），在更底層共享一套“腸道菌群功能改變的邏輯”，那未來的干預，是否有可能從單一疾病干預，轉(zhuǎn)向基于對腸道菌群功能的調(diào)節(jié)，可能實現(xiàn) “一把抓”的效果？

盡管還沒有確切答案，這項研究在代謝疾病樣本中的發(fā)現(xiàn)，為我們提供了一些有價值的線索：

研究發(fā)現(xiàn)，藥物干預，能部分減弱或逆轉(zhuǎn)代謝疾病相關的腸道菌群功能異常。多種與代謝和能量相關的腸道菌群功能在疾病狀態(tài)下發(fā)生了紊亂，而在藥物治療后趨于恢復。

圖注：不同代謝疾病中，藥物干預對特定菌相關蛋白表達的影響

例如，在糖尿病樣本中，有一個很有意思的發(fā)現(xiàn)：一種埃氏巨球型菌（能利用乳酸，產(chǎn)生對代謝健康有益的丁酸），在糖尿病病人身上明顯更多，而且在使用降糖藥（如二甲雙胍、阿卡波糖）后數(shù)量增加

一方面，該菌在糖尿病環(huán)境中的活躍，表明其可能正以代償性的方式在努力處理廢料和生產(chǎn)能量。另一方面，降糖藥可能通過促進它的生長或擴增，間接加強了其能量獲取和代謝通量，因而在糖尿病中表現(xiàn)出了重要的調(diào)控作用。

圖注：降糖藥促埃氏巨球型菌生長，以及促該菌產(chǎn)生丁酸來降血糖

這就帶來一個新的視角：藥物，可能通過助力或改善腸道菌群的功能發(fā)揮作用。而這種干預思路，不止在糖尿病等代謝疾病中適用，在對抗衰老的過程中，可能同樣有用！

其實，已經(jīng)有人在做“定義功能組合”的菌群藥物了，美國的Vedanta Biosciences公司正在做的，就是一種由特定菌種、按固定比例組合而成的口服活菌藥物，用于治療胃腸疾病。這本身就是一種試圖從系統(tǒng)層面修復腸道菌群功能的干預手段[2]；

圖注：Vedanta Biosciences官網(wǎng)

另外，Synlogic公司也正在積極探索“工程菌”干預策略——即先深入理解疾病的具體代謝缺陷或功能失調(diào)的情況，然后通過對單個細菌進行基因工程改造，讓它們?nèi)?zhí)行特定的功能

這些針對腸道菌群功能的干預策略，為抗衰帶來了新的思路：如果代謝疾病與衰老在底盤上共享一套菌群功能改變的邏輯，那么未來抗衰，除了遙遠的基因編輯，也有更多成功的可能發(fā)在我們每天都能喂養(yǎng)、也能干預的——腸道里。

[本文的名稱是《Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging》，發(fā)表于《Cell Metabolism》期刊，通訊作者是西湖大學醫(yī)學院的朱怡研究員、鄭鉅圣博士和郭天南教授，中山大學的陳裕明教授。第一作者是Shuang Liang。本研究資助來源：國家重點研發(fā)計劃（2022YFF0608403、2021YFA1301600、2020YFE0202200）、國家自然科學基金（92374112、82574079、82073529、81903316）、浙江省重點實驗室建設項目（2024ZY01026）、新型疫苗與抗體平臺開發(fā)項目（2024E10060）以及西湖教育基金會]

參考文獻