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降糖減重雙重獲益

撰文 | MSHK

今日，禮來公司（Eli Lilly and Company）正式宣布，其在研GIP/GLP-1/GCG三重受體激動(dòng)劑Retatrutide（Retatrutide是一種單分子，可同步激活三條關(guān)鍵代謝調(diào)控通路，實(shí)現(xiàn)降糖、減重、代謝調(diào)節(jié)的多重協(xié)同效應(yīng)。），針對2型糖尿病患者的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)TRANSCEND-T2D-1取得積極頂線結(jié)果。該研究在40周治療周期內(nèi)，同時(shí)達(dá)成糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著下降與大幅度體重降低雙重核心目標(biāo)，且全程未出現(xiàn)體重下降平臺期。隨著代謝疾病治療進(jìn)入多靶點(diǎn)協(xié)同時(shí)代，這款三重受體激動(dòng)劑的III期積極數(shù)據(jù)，為臨床解決2型糖尿病患者“血糖難控、體重難降”的長期困境帶來突破進(jìn)展。

核心數(shù)據(jù)解讀

TRANSCEND-T2D-1（NCT06354660）是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗(yàn)，旨在評估Retatrutide 4mg、9mg、12mg三種劑量，對比安慰劑在單純生活方式干預(yù)血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效與安全性，治療周期長達(dá)40周。

研究納入年齡≥18歲的成人2型糖尿病患者，病程平均2.5年，篩選期HbA1c 7.0%-9.5%，BMI≥23kg/m2，且近90天未使用任何降糖藥物（妊娠期胰島素使用除外）。最終共納入537例受試者，按1:1:1:1比例隨機(jī)分配至Retatrutide 4mg組、9mg組、12mg組及安慰劑組，給藥方案采用階梯式滴定，起始劑量2mg，每4周遞增一次，直至達(dá)到目標(biāo)劑量。

▌降糖

研究結(jié)果顯示，Retatrutide所有劑量組均成功達(dá)到主要終點(diǎn)，40周時(shí)HbA1c降幅顯著優(yōu)于安慰劑組。基線平均HbA1c為7.9%，有效性估計(jì)目標(biāo)分析顯示，4mg組HbA1c平均下降1.7%，9mg組下降2.0%，12mg組下降1.9%，而安慰劑組僅下降0.8%；治療方案估計(jì)目標(biāo)結(jié)果與之一致，4mg、9mg、12mg組分別下降1.7%、1.9%、1.9%，安慰劑組下降0.8%。這一數(shù)據(jù)意味著，Retatrutide可幫助初治2型糖尿病患者實(shí)現(xiàn)HbA1c大幅降低，9mg、12mg劑量組平均降幅接近2.0%，為血糖長期達(dá)標(biāo)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

▌減重

對于T2DM合并肥胖/超重的患者，Retatrutide展現(xiàn)出良好療效。基線平均體重96.9kg（BMI35.8kg/m2），有效性估計(jì)目標(biāo)分析顯示，40周時(shí)4mg組平均減重11.5%（-11.1kg），9mg組減重15.5%（-15.1kg），12mg組減重16.8%（-16.6kg），安慰劑組僅減重2.5%（-2.8kg）。治療方案估計(jì)目標(biāo)分析中，12mg組實(shí)現(xiàn)15.3%的平均減重幅度，療效穩(wěn)定可靠。更具臨床意義的是，整個(gè)40周治療周期內(nèi)，Retatrutide組未觀察到體重下降平臺期，受試者體重持續(xù)平穩(wěn)降低，這對于需要長期體重管理的2型糖尿病患者而言，可實(shí)現(xiàn)持續(xù)代謝獲益，進(jìn)一步降低胰島素抵抗與心血管風(fēng)險(xiǎn)。

▌心血管獲益

除核心降糖、減重療效外，Retatrutide還對多項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素產(chǎn)生具有臨床意義的改善，可顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、收縮壓，與安慰劑組相比差異顯著，為2型糖尿病患者的心血管保護(hù)提供額外獲益，契合當(dāng)前糖尿病“綜合管理、心腎同治”的治療理念，突破了單一降糖的局限。

▌安全性

安全性分析顯示，Retatrutide整體安全性與耐受性良好，不良事件特征與現(xiàn)有腸促胰素類藥物一致，未出現(xiàn)新增安全信號。

最常見的不良事件為胃腸道反應(yīng)，主要包括惡心、腹瀉、嘔吐，且多發(fā)生在劑量滴定階段，程度以輕至中度為主，隨治療時(shí)間延長可逐漸緩解。具體發(fā)生率：惡心在4mg、9mg、12mg組分別為16.4%、19.5%、26.5%，安慰劑組3.7%；腹瀉分別為18.7%、26.3%、22.8%，安慰劑組4.5%；嘔吐分別為15.7%、15.0%、17.6%，安慰劑組2.2%。此外，4mg、9mg、12mg組分別有4.5%、2.3%、4.4%的受試者出現(xiàn)感覺異常，多為輕度且可緩解，安慰劑組無此事件發(fā)生。

因不良事件導(dǎo)致的治療中斷率較低，4mg組2.2%、9mg組4.5%、12mg組5.1%，安慰劑組為0.0%，整體停藥率可控，證實(shí)階梯式滴定方案可有效提升耐受性。

小結(jié)

Retatrutide以三重受體激動(dòng)機(jī)制，在2型糖尿病患者中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效降糖、顯著減重、全面代謝改善的三重突破，40周治療周期內(nèi)HbA1c最大降幅達(dá)2.0%，12mg劑量組平均減重16.8%且無體重下降平臺期，安全性良好可控。這一結(jié)果不僅驗(yàn)證了三靶點(diǎn)藥物在糖尿病治療領(lǐng)域的突破性價(jià)值，更重新定義了2型糖尿病“降糖+減重+心血管保護(hù)”的綜合治療標(biāo)準(zhǔn)。

隨著更多臨床數(shù)據(jù)的披露，Retatrutide有望給全球2型糖尿病合并超重/肥胖患者帶來全新治療選擇，推動(dòng)代謝疾病治療從單一靶點(diǎn)調(diào)控向多通路協(xié)同管理的全面升級。

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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