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基本信息

Title:Deconstruction of a memory engram reveals distinct ensembles recruited at learning

發(fā)表時(shí)間：2026.3.11

發(fā)表期刊:Nature Neuroscience

影響因子：19.5

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引言

我們每天都會(huì)經(jīng)歷一連串連續(xù)不斷的信息，但大腦并不會(huì)把所有瞬間一股腦寫(xiě)進(jìn)記憶。

真正關(guān)鍵的問(wèn)題是：在一次學(xué)習(xí)過(guò)程中，究竟是哪一批神經(jīng)元被“挑中”，成為后來(lái)可以被重新喚起的記憶印跡？

圍繞這個(gè)問(wèn)題，海馬體（hippocampus）一直是記憶研究的核心區(qū)域，尤其是背側(cè)CA1（dorsal CA1, dCA1）在情境性恐懼條件反射（contextual fear conditioning, FC）中的作用早已得到關(guān)注。

過(guò)去的研究已經(jīng)證明，激活學(xué)習(xí)時(shí)活躍的細(xì)胞可以誘發(fā)類(lèi)似回憶的行為，但這些方法大多依賴(lài)即刻早期基因（immediate early genes），時(shí)間分辨率較粗，很難回答“學(xué)習(xí)中的哪一刻”更重要。是遭遇電擊時(shí)活躍的細(xì)胞更關(guān)鍵，還是動(dòng)物進(jìn)入凍結(jié)（freezing）狀態(tài)時(shí)活躍的細(xì)胞更核心？

這篇文章的價(jià)值，就在于把一次學(xué)習(xí)經(jīng)歷拆分成更細(xì)的時(shí)間片段，并用高時(shí)間精度的 f-FLiCRE 工具去逐段標(biāo)記和操控細(xì)胞，從而把“哪些細(xì)胞參與記憶”推進(jìn)到“哪些時(shí)刻、哪些狀態(tài)下被招募的細(xì)胞真正構(gòu)成記憶核心”這一層面。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法邏輯

作者在小鼠背側(cè)CA1中引入可由光照與鈣信號(hào)雙重門(mén)控的 f-FLiCRE 系統(tǒng)，把恐懼學(xué)習(xí)過(guò)程拆成電擊前、受擊時(shí)、凍結(jié)中和非凍結(jié)期四個(gè)窗口，分別標(biāo)記對(duì)應(yīng)時(shí)段活躍的細(xì)胞；隨后在中性環(huán)境中進(jìn)行光遺傳激活（optogenetic activation），判斷這些細(xì)胞是否足以驅(qū)動(dòng)回憶，再在真實(shí)回憶情境中進(jìn)行光遺傳抑制（optogenetic inhibition），檢驗(yàn)它們是否為回憶所必需；最后結(jié)合鈣成像（calcium imaging），追蹤這些細(xì)胞群之間是否重疊，以及它們?cè)趯W(xué)習(xí)與提取階段呈現(xiàn)怎樣的群體動(dòng)力學(xué)。

Fig. 1 | Optogenetic stimulation of f-FLiCRE-tagged dCA1 cells active during FC triggers memory recall.

核心發(fā)現(xiàn)

f-FLiCRE 先被證明能抓到真正參與編碼的海馬細(xì)胞

Figure 1 是整篇文章的技術(shù)基礎(chǔ)。作者先復(fù)現(xiàn)了經(jīng)典記憶印跡實(shí)驗(yàn)：標(biāo)記恐懼學(xué)習(xí)期間活躍的 dCA1 細(xì)胞，第二天在中性環(huán)境中重新激活這些細(xì)胞，動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)明顯凍結(jié)；而沒(méi)有標(biāo)記，或只在無(wú)電擊環(huán)境中標(biāo)記的對(duì)照組則不會(huì)。這說(shuō)明 f-FLiCRE 不只是“標(biāo)到活細(xì)胞”，而是能以更高時(shí)間精度抓住與特定學(xué)習(xí)經(jīng)歷相關(guān)、足以驅(qū)動(dòng)回憶表達(dá)的細(xì)胞群。

Fig. 1 | Optogenetic stimulation of f-FLiCRE-tagged dCA1 cells active during FC triggers memory recall.

真正進(jìn)入記憶核心的

是“受擊”和“凍結(jié)”時(shí)活躍的細(xì)胞

Figure 2 是全文最關(guān)鍵的一組結(jié)果。作者把學(xué)習(xí)過(guò)程切成電擊前、受擊、凍結(jié)和非凍結(jié)四段后發(fā)現(xiàn)，只有“受擊”與“凍結(jié)”階段被標(biāo)記的細(xì)胞，在第二天被激活時(shí)能夠誘發(fā)凍結(jié)；“電擊前”和“非凍結(jié)”細(xì)胞都做不到。更重要的是，各組被標(biāo)記細(xì)胞比例相近，行為差異并不是因?yàn)椤皹?biāo)得多”，而是因?yàn)椤皹?biāo)到了誰(shuí)”。配套的立即電擊和掃掠任務(wù)（sweeping task）對(duì)照也進(jìn)一步說(shuō)明，真正起作用的并不是單純受擊或單純凍結(jié)，而是與聯(lián)結(jié)性恐懼記憶綁定的那部分細(xì)胞。

Fig. 2 | dCA1 cells differentially integrate into the engram depending on when they are active during FC.

這些亞群不僅“足夠”觸發(fā)回憶

而且對(duì)自然回憶“必不可少”

Figure 3 把結(jié)論從“能不能人工喚起”推進(jìn)到“自然回憶離不開(kāi)誰(shuí)”。作者將同樣的時(shí)間窗標(biāo)記策略與抑制性光遺傳結(jié)合，在第二天真實(shí)回憶情境中短暫抑制對(duì)應(yīng)細(xì)胞群。結(jié)果顯示，只有抑制“受擊”或“凍結(jié)”細(xì)胞，才會(huì)顯著降低凍結(jié)水平；抑制“電擊前”或“非凍結(jié)”細(xì)胞則沒(méi)有效果。也就是說(shuō)，前兩類(lèi)細(xì)胞既具備充分性，也具備必要性，說(shuō)明它們不是旁觀者，而是恐懼記憶表達(dá)的核心組成部分。

Fig. 3 | dCA1 cells whose reactivation is sufficient for memory recall are also necessary for memory recall.

記憶并不是由一團(tuán)混合細(xì)胞寫(xiě)成

而是由彼此分離的亞群協(xié)同完成

Figure 4 進(jìn)一步解釋了為什么這些時(shí)間窗差異如此重要。鈣成像結(jié)果顯示，學(xué)習(xí)階段形成的四類(lèi) dCA1 細(xì)胞群大多彼此不重疊，說(shuō)明大腦在一次連續(xù)經(jīng)歷里其實(shí)招募了不同“功能小團(tuán)體”。有意思的是，到了回憶階段，單個(gè)細(xì)胞的再活躍程度并沒(méi)有明顯偏向某一組，但“凍結(jié)”相關(guān)細(xì)胞在群體相關(guān)性上更能保持一致，提示真正接近自然回憶的，可能不是某個(gè)單細(xì)胞是否再次放電，而是特定細(xì)胞群是否以“集體模式”被重新組織起來(lái)。

Fig. 4 | In vivo calcium imaging of FC ctxA-tagged cells.

歸納總結(jié)和點(diǎn)評(píng)

這項(xiàng)研究最有力的地方，不只是告訴我們“哪些細(xì)胞和記憶有關(guān)”，而是把記憶印跡的形成過(guò)程拆到了學(xué)習(xí)內(nèi)部的不同瞬間。作者證明，海馬體并不會(huì)把學(xué)習(xí)時(shí)所有活躍細(xì)胞平均寫(xiě)入記憶，而是更有選擇性地招募與受擊和凍結(jié)狀態(tài)相關(guān)的亞群進(jìn)入核心印跡。更難得的是，文章同時(shí)做了充分性、必要性和在體動(dòng)力學(xué)三層驗(yàn)證，讓結(jié)論既有因果強(qiáng)度，也有機(jī)制深度。對(duì)理解記憶形成的時(shí)間結(jié)構(gòu)，這是一篇很有分量的工作。

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審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部

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