3月15日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“BGN/MDK Axis in the Melanoma Tumor Microenvironment Strengthens Tumor Malignancy by Modulating Cancer Cells and Cancer-Associated Fibroblasts Crosstalk”，本研究發(fā)現(xiàn)BGN 顯著促進(jìn)了黑色素瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞 RNA 測序顯示，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）而非腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出最高的 BGN 表達(dá)。細(xì)胞軌跡分析表明，myCAFsBGN-high 可能源自 iCAFsBGN-low 并與黑色素瘤細(xì)胞相互作用。此外，通過細(xì)胞對話分析確定了中期因子（MDK）信號(hào)通路。藥理學(xué)抑制 MDK 也抑制了腫瘤生長，并增加了 CD8? T 細(xì)胞的浸潤。最后，這種 BGN/MDK 軸還能夠通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，促使正常成纖維細(xì)胞活化成類似癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的表型。總之，由 BGN/MDK 軸介導(dǎo)的癌細(xì)胞與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞之間的相互作用是黑色素瘤惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，這表明其是一個(gè)有前景的治療干預(yù)靶點(diǎn)。

YTHDF3 調(diào)控 BGN：m6A 修飾助力黑色素瘤惡性進(jìn)展新發(fā)現(xiàn)

01

m6A是真核細(xì)胞中常見的 RNA 甲基化方式，通常修飾信使 RNA 分子。m6A 的修飾可能會(huì)影響包括 RNA 剪接、降解、輸出和翻譯在內(nèi)的多種過程。多個(gè)與 m6A 相關(guān)的蛋白質(zhì)已被證實(shí)是腫瘤發(fā)展的促成因素，在黑色素瘤發(fā)病機(jī)制中尤其具有顯著作用。在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) YTHDF3 能夠獨(dú)立參與其靶 mRNA（如 LOXL3）的翻譯起始，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。對之前研究的進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤 A375 細(xì)胞中，（BGN）mRNA 含有多個(gè) m6A 位點(diǎn)，可被 YTHDF3 結(jié)合。當(dāng) YTHDF3 表達(dá)受到干預(yù)時(shí)，BGN mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平會(huì)發(fā)生改變。本研究表明，黑色素瘤細(xì)胞中 BGN 表達(dá)水平較高會(huì)增強(qiáng)其惡性生物學(xué)行為。

BGN-MDK 軸在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的促腫瘤過程中起執(zhí)行者作用

02

為了評(píng)估該軸在完整腫瘤微環(huán)境中的病理生理學(xué)和治療相關(guān)性，研究人員采用了免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠模型。由于成熟的 CAF 細(xì)胞系在小鼠中難以獲得，研究人員使用了 B82 小鼠皮膚成纖維細(xì)胞。為了使它們具有與本研究相關(guān)的 CAF 樣表型，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)前，研究人員將 B82 細(xì)胞與 B16-F10 黑色素瘤細(xì)胞持續(xù)共培養(yǎng)。通過這種方法，研究人員生成了 MDK 敲低的 B82 成纖維細(xì)胞（shMDK-B82）。將 B16-F10 黑色素瘤細(xì)胞與 shMDK-B82 細(xì)胞共同注射到 C57BL/6 小鼠體內(nèi)，與對照組（B16-F10 黑色素瘤細(xì)胞與 shNC-B82 細(xì)胞）相比，腫瘤生長速度更慢，腫瘤內(nèi) CD8+T 細(xì)胞浸潤增加，這表明成纖維細(xì)胞來源的 MDK 可能促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成。此外，在已建立的 B16-F10 腫瘤中使用藥理學(xué)抑制 iMDK 也重現(xiàn)了這些效果，抑制了腫瘤生長并增強(qiáng)了 CD8+T 細(xì)胞浸潤。

BGN–MDK 軸在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的促腫瘤過程中起執(zhí)行作用

總之，研究人員確定了癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）中的一種 BGN–MDK 信號(hào)軸：BGN 通過 AEBP1 促進(jìn) MDK 轉(zhuǎn)錄，而分泌的 MDK 隨后推動(dòng)黑色素瘤進(jìn)展，并可能影響 CD8+ T 細(xì)胞浸潤。該軸是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，這一點(diǎn)已由 MDK 抑制的療效所證實(shí)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514590

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號(hào)：zhuanhuayixue

★ 2月份熱門內(nèi)容 ★

01

02

03

04

05

06