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自科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)人類免疫細(xì)胞可以被改造成為對抗癌癥的“武器”以來，他們就一直在努力研發(fā)一種能夠有效對抗實(shí)體瘤的細(xì)胞療法。2月25日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，由耶魯大學(xué)Sidi Chen領(lǐng)導(dǎo)的一個研究團(tuán)隊(duì)及其合作者揭示了如何通過增強(qiáng)NK細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)對實(shí)體瘤的靶向和清除。

來源：Nature

基于免疫細(xì)胞的抗癌細(xì)胞療法主要有兩大類：一種基于T細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法，一種是基于NK細(xì)胞的CAR-NK細(xì)胞療法。在這兩種療法中，科學(xué)家都會對細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），這是一種有助于免疫細(xì)胞識別癌細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的合成受體。

然而，盡管CAR細(xì)胞療法在治療血癌方面取得了成功，但它們在對抗實(shí)體瘤方面效果卻相當(dāng)有限，其中的挑戰(zhàn)包括細(xì)胞難以浸潤到實(shí)體瘤中，以及免疫耗竭等。

在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們首先系統(tǒng)鑒定了哪些在NK細(xì)胞中的基因能夠增強(qiáng)對小鼠腫瘤的控制效果。經(jīng)過數(shù)千次的篩選，OR7A10 （一種G蛋白偶聯(lián)受體）成為了最有可能的候選對象。然后，研究人員將OR7A10基因添加到人類NK細(xì)胞中（使用一種不依賴于CRISPR技術(shù)的生產(chǎn)簡單的方法），并對這些經(jīng)過改造的細(xì)胞進(jìn)行測試，以對抗多種類型的癌細(xì)胞。

研究結(jié)果顯示，將 OR7A10 添加到NK（CAR-NK）細(xì)胞中增強(qiáng)了其增殖、激活、脫粒、細(xì)胞因子生成、死亡配體表達(dá)、趨化因子受體表達(dá)、細(xì)胞毒性、持久性、代謝適應(yīng)性以及對腫瘤微環(huán)境的抵抗能力。此外，來自多個外周血和臍血捐贈者的原代人類NK細(xì)胞的耗竭現(xiàn)象得到了緩解。

OR7A10 功能增強(qiáng)型CAR-NK細(xì)胞在多種實(shí)體瘤模型中均展現(xiàn)出強(qiáng)大的體內(nèi)療效。在針對乳腺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌的多個小鼠模型研究中，經(jīng)過改造的細(xì)胞在控制腫瘤方面的表現(xiàn)遠(yuǎn)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的 CAR-NK 細(xì)胞。在一種原位乳腺癌小鼠模型中，所有（100%）接受治療的小鼠實(shí)現(xiàn)了腫瘤的完全消除（完全緩解），同時實(shí)現(xiàn)了長期的腫瘤控制和生存獲益。

這些研究結(jié)果表明，OR7A10-engineered CAR-NK細(xì)胞有望成為一種高效且可大規(guī)模生產(chǎn)的、適用于實(shí)體瘤治療的現(xiàn)貨型細(xì)胞療法。

據(jù)稱，這項(xiàng)研究由 20 多名研究人員組成的團(tuán)隊(duì)共同參與，歷時超過五年。

目前研究正在進(jìn)一步擴(kuò)展，以治療腦癌及甲狀腺癌。

“我們堅(jiān)信這種療法在患者身上有著巨大的潛力。”Sidi Chen說道。同時，他希望能在未來幾年內(nèi)開展人體試驗(yàn)。

本文轉(zhuǎn)載自細(xì)胞治療前沿

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