今日，香港上市公司德琪醫(yī)藥（Antengene，股票代碼：6996.HK）宣布，與比利時(shí)生物制藥公司優(yōu)時(shí)比（UCB）達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，將針對B細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫疾病的CD19×CD3雙特異性T細(xì)胞銜接器（TCE）ATG-201的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授予優(yōu)時(shí)比。

根據(jù)公告，德琪醫(yī)藥將獲得8000萬美元（包括6000萬美元首付款及2000萬美元近期里程碑付款），并有望在未來獲得最高超過11億美元的里程碑付款及基于未來凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。此次合作不僅為ATG-201的全球開發(fā)打開了渠道，也進(jìn)一步印證了TCE療法正從腫瘤領(lǐng)域向自身免疫場景延展的行業(yè)趨勢。

01.

ATG-201：“2+1”結(jié)構(gòu)結(jié)合遮蔽技術(shù)的CD19×CD3雙抗

ATG-201是德琪醫(yī)藥自主研發(fā)的第二代T細(xì)胞銜接器候選藥物，具有“2+1”二價(jià)結(jié)構(gòu)：一端雙價(jià)靶向B細(xì)胞表面的CD19抗原，另一端單價(jià)結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子。這種設(shè)計(jì)結(jié)合了空間位阻遮蔽技術(shù)和快速結(jié)合/解離動(dòng)力學(xué)的CD3序列，從而在有效清除B細(xì)胞的同時(shí)將細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

冷凍電鏡結(jié)構(gòu)分析顯示，ATG-201未與CD19交聯(lián)時(shí)，CD3結(jié)合位點(diǎn)被自身結(jié)構(gòu)遮蔽，僅在遇到CD19陽性的B細(xì)胞時(shí)才將T細(xì)胞激活，有效避免了對健康細(xì)胞的非特異性攻擊。

臨床前研究結(jié)果印證了ATG-201的設(shè)計(jì)優(yōu)勢：在體外來源于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）中，ATG-201表現(xiàn)出顯著優(yōu)于對照TCE的B細(xì)胞清除能力，同時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子釋放水平明顯更低。在基于CD34+細(xì)胞的人源化小鼠模型中，單次給藥即可在外周血、骨髓和脾臟中實(shí)現(xiàn)完全且持久的B細(xì)胞耗竭，并且細(xì)胞因子峰值遠(yuǎn)低于對照組。

值得注意的是，與第一代TCE相比，ATG-201在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中引起的T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（如PD-1、Tim-3）表達(dá)明顯降低，這表明其對T細(xì)胞的長期過度激活問題有顯著改進(jìn)。此外，在自身免疫性小鼠模型（如MOG-EAE和MRL- lpr SLE模型）中，ATG-201的同源替代物顯示出優(yōu)異的治療效果，顯著延緩疾病進(jìn)程。非人靈長類動(dòng)物（NHP）實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，ATG-201的猴子替代TCE可以實(shí)現(xiàn)深度、持久的初始B細(xì)胞清除，同時(shí)僅誘導(dǎo)低水平、短暫的細(xì)胞因子釋放。

綜上所述，ATG-201憑借其定點(diǎn)激活與低毒性的雙重特征，在臨床前研究中展現(xiàn)出“精準(zhǔn)殺傷異常B細(xì)胞，安全留存正常細(xì)胞”的差異化優(yōu)勢，為進(jìn)一步推進(jìn)臨床提供了有力依據(jù)。公司預(yù)計(jì)將在2026年第一季度啟動(dòng)ATG-201的臨床試驗(yàn)。

02.

從AnTenGager平臺(tái)出發(fā)，適應(yīng)癥覆蓋腫瘤和自免

本次授權(quán)背后，值得關(guān)注的還有交易雙方在管線階段、技術(shù)路徑與全球化能力上的匹配關(guān)系。

德琪醫(yī)藥是一家研發(fā)驅(qū)動(dòng)、已進(jìn)入商業(yè)化階段的生物科技公司，專注于重大未滿足需求疾病的首創(chuàng)或優(yōu)選療法。公司擁有豐富的研發(fā)管線，涵蓋臨床前到商業(yè)化多個(gè)階段。除ATG-201外，其自主發(fā)現(xiàn)的管線包括CLDN18.2抗體偶聯(lián)藥物ATG-022、口服CD73抑制劑ATG-037、PD-L1×4-1BB雙抗ATG-101、針對CD24的巨噬細(xì)胞激活劑ATG-031，以及PRMT5-MTA小分子抑制劑ATG-042等。這些候選產(chǎn)品覆蓋腫瘤和自身免疫等多種適應(yīng)癥。

德琪醫(yī)藥自主研發(fā)的第二代T細(xì)胞銜接器平臺(tái)AnTenGager采用“2+1”二價(jià)結(jié)合結(jié)構(gòu)和空間位阻遮蔽技術(shù)，能夠靶向低表達(dá)抗原并降低CRS風(fēng)險(xiǎn)，在自身免疫性疾病、實(shí)體瘤和血液瘤領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

德琪醫(yī)藥在推動(dòng)創(chuàng)新藥物商業(yè)化方面已有成熟經(jīng)驗(yàn)。迄今為止，德琪醫(yī)藥已獲得了32個(gè)美國及亞太市場的IND批件，并在亞太地區(qū)獲得了10個(gè)NDA批準(zhǔn)。其首款商業(yè)化產(chǎn)品希維奧?（XPOVIO?，通用名：塞利尼索）已在中國大陸、中國臺(tái)灣、中國香港、中國澳門、韓國、新加坡、馬來西亞、泰國、印度尼西亞和澳大利亞等9個(gè)市場獲得上市批準(zhǔn)，并在其中5個(gè)市場納入醫(yī)保目錄。

作為全球合作方，優(yōu)時(shí)比（UCB）成立于1928年，總部位于比利時(shí)布魯塞爾，在全球約40個(gè)國家擁有超過9000名員工。公司長期專注于免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，2025年?duì)I收約為77億歐元。

將ATG-201納入其管線后，優(yōu)時(shí)比獲得了一款處于臨床早期、但機(jī)制具有延展?jié)摿Φ淖悦夂蜻x藥物，用以補(bǔ)充其在B細(xì)胞相關(guān)疾病中的布局；而對德琪醫(yī)藥而言，此次合作不僅帶來資金支持，更關(guān)鍵的是借助優(yōu)時(shí)比的全球開發(fā)與商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，加速項(xiàng)目在海外的臨床推進(jìn)與注冊路徑。

03.

TCE進(jìn)軍自身免疫

近年來，自身免疫領(lǐng)域正從“長期慢病管理市場”逐步演變?yōu)楦邇r(jià)值創(chuàng)新生物藥的交易高地。根據(jù)公開交易數(shù)據(jù)，2020年以來，圍繞關(guān)鍵靶點(diǎn)與差異化機(jī)制的重磅交易持續(xù)出現(xiàn)：2020年，強(qiáng)生以65億美元收購Momenta，核心資產(chǎn)為FcRn（新生兒Fc受體）抗體；2022年，安進(jìn)以278億美元收購Horizon，押注IGF-IR（胰島素樣生長因子1受體）抗體管線。進(jìn)入2024年之后，中國創(chuàng)新藥企在該領(lǐng)域的參與度明顯提升，諾誠健華、康諾亞、智翔金泰等公司相繼通過自免雙抗實(shí)現(xiàn)對外授權(quán)；2026年初，華深智藥與賽諾菲達(dá)成合作，總金額達(dá)25.6億美元。

在這一背景下，TCE開始進(jìn)入自免視野。TCE本質(zhì)上是一類通過雙特異性或多特異性抗體，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞與靶細(xì)胞精準(zhǔn)結(jié)合的免疫療法，其核心機(jī)制在于繞過抗原呈遞過程，直接激活T細(xì)胞對目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行殺傷。目前，全球已獲批的約10款TCE產(chǎn)品仍主要集中在血液腫瘤與部分實(shí)體瘤領(lǐng)域，靶點(diǎn)包括CD19、CD20、BCMA及GPRC5D等。但從機(jī)制上看，TCE對B細(xì)胞的深度清除能力，為其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)型疾病中的應(yīng)用提供了現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。

近年來，全球多家大型藥企和新銳公司紛紛押注自免TCE。2024年底，美國Candid Therapeutics一天內(nèi)與多家中國企業(yè)達(dá)成三筆TCE研發(fā)合作，總潛在交易額超過13.2億美元；和鉑醫(yī)藥的BCMA/CD3雙抗HBM7020（針對自身免疫適應(yīng)癥）已與大冢制藥達(dá)成獨(dú)家授權(quán)，總交易額約6.7億美元?？梢钥吹剑悦釺CE雖處于早期階段，但已逐步進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化合作視野，而中國創(chuàng)新藥企提供的相關(guān)分子與技術(shù)平臺(tái)，也正在成為MNC外部引進(jìn)的重要來源之一。

從更長周期來看，TCE在自身免疫中的應(yīng)用仍處于早期探索階段，其臨床轉(zhuǎn)化面臨的核心問題并未完全解決。一方面，相較于腫瘤治療，自免疾病對安全性的容忍度更低，如何通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與劑量策略降低細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）風(fēng)險(xiǎn)，仍是關(guān)鍵挑戰(zhàn)；另一方面，TCE如何與現(xiàn)有成熟療法（如抗CD20單抗等B細(xì)胞清除策略）形成差異化或協(xié)同關(guān)系，也將直接影響其臨床定位與商業(yè)空間。

隨著ATG-201等項(xiàng)目進(jìn)入臨床，行業(yè)將逐步獲得關(guān)于“深度B細(xì)胞清除是否能夠轉(zhuǎn)化為長期疾病緩解”的關(guān)鍵證據(jù)。這一問題的答案，不僅決定單個(gè)產(chǎn)品的成敗，更將界定TCE技術(shù)在自免領(lǐng)域的發(fā)展邊界，相關(guān)進(jìn)展值得行業(yè)持續(xù)關(guān)注。

*封面來源：神筆PRO

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