盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在臨床上取得了成功，但大多數(shù)人并沒(méi)有受益，因?yàn)榀熜Р粔?、原發(fā)性或獲得性耐藥性和/或免疫相關(guān)毒性。

近日，西湖大學(xué)高曉飛、浙江省人民醫(yī)院楊柳、浙江大學(xué)梁廷波、馮宇雄共同通訊在Nature Cancer（IF=28.5）在線發(fā)表題為“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”的研究論文。該研究利用紅細(xì)胞遞送抗 PD-1 單抗，研發(fā)出了全球首個(gè)紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)藥物——αPD1-Ery。

該研究進(jìn)行了首次人體（first-in-human）臨床試驗(yàn)，在對(duì)既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實(shí)體瘤患者身上，不僅安全性良好，還實(shí)現(xiàn)了部分患者的腫瘤完全緩解，疾病控制率高達(dá) 78.6%，為克服免疫治療耐藥提供了新思路與治療路徑。

免疫檢查點(diǎn)封鎖(ICB)改變了癌癥治療，但許多人沒(méi)有反應(yīng)或最終產(chǎn)生耐藥性，治療可能因免疫相關(guān)毒性而變得復(fù)雜。ICB耐藥性源于腫瘤內(nèi)在改變，損害抗原呈遞或T細(xì)胞活化，以及腫瘤微環(huán)境(TME)4內(nèi)積聚的免疫抑制性髓樣細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)介導(dǎo)的腫瘤外在抑制。越來(lái)越多的證據(jù)也強(qiáng)調(diào)了外周免疫系統(tǒng)(包括脾臟和淋巴結(jié))在產(chǎn)生新的抗腫瘤反應(yīng)中的關(guān)鍵作用；這些隔間中的預(yù)充不足會(huì)導(dǎo)致治療失敗。此外，檢查點(diǎn)抑制劑的全身分布可導(dǎo)致嚴(yán)重或危及生命的免疫相關(guān)毒性。這些限制突出了對(duì)將檢查點(diǎn)抑制劑遞送到特定免疫區(qū)室的策略的需求，以增強(qiáng)功效并減少副作用。

在哺乳動(dòng)物中，脾臟是最大的次級(jí)淋巴器官，在健康和疾病狀態(tài)下都扮演著協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵角色。它包含了所有免疫細(xì)胞的約三分之一，并具有最高的抗原呈遞細(xì)胞（APC）濃度，用于激活 T 細(xì)胞。然而，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，脾臟可能會(huì)容納抑制性髓系細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)抑制 T 細(xì)胞激活，并促進(jìn)腫瘤形成。脾臟內(nèi)的單核吞噬系統(tǒng)（MPS）也對(duì)藥物遞送構(gòu)成挑戰(zhàn)，它善于通過(guò)吞噬作用清除生物藥物，從而限制藥物療效。有趣的是，紅細(xì)胞每20分鐘就會(huì)穿過(guò)脾臟，為與免疫細(xì)胞的頻繁相互作用提供了機(jī)會(huì)。

αPD1-Ery顯示抗腫瘤活性，該活性依賴于脾臟的功能（圖源自Nature Cancer）

在這里，研究人員開(kāi)發(fā)了一種紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物，其中抗PD1抗體共價(jià)連接到紅細(xì)胞膜上(αPD1-Ery)。與常規(guī)抗體不同，αPD1-Ery在脾臟中積累，通過(guò)擴(kuò)大效應(yīng)T細(xì)胞和減少免疫抑制性髓樣細(xì)胞來(lái)重塑免疫景觀。這些變化對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了重新編程，并抑制了同系小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。

該研究在對(duì)先前抗PD1/PDL1治療耐藥的晚期癌癥患者中進(jìn)行了首次人體1期αPD1-Ery單藥治療臨床試驗(yàn)。總共招募了14名參與者，其中7名接受2 × 1011細(xì)胞，7名接受3 × 1011細(xì)胞。重復(fù)給藥未導(dǎo)致劑量限制性毒性或等級(jí)> 3的治療相關(guān)不良事件?？陀^應(yīng)答率為42.9%，其中完全應(yīng)答1例，部分應(yīng)答5例；疾病控制率為78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery快速減少循環(huán)免疫抑制性髓樣細(xì)胞，與臨床前觀察一致。該研究符合其預(yù)先指定的主要和次要終點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)支持通過(guò)紅細(xì)胞-抗體偶聯(lián)物阻斷脾靶向PD1作為癌癥免疫治療的潛在策略。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2