腸道衰老以細(xì)胞衰老與黏膜自我更新之間的失衡為特征，會(huì)增加老年人罹患潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的風(fēng)險(xiǎn)，但其潛在機(jī)制尚不明確。

2026年3月1日，來自浙江大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications 雜志發(fā)表題為“Targeting NAT10 alleviates colonic senescence and elderly-onset colitis by disrupting N4-acetylation of DYRK1A”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn) mRNA 的 N4-乙酰胞苷（ac4C）修飾及其特異性修飾酶——N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 10（NAT10）是人類結(jié)腸上皮細(xì)胞衰老的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，敲低 NAT10 能顯著減輕人類結(jié)腸上皮細(xì)胞衰老并改善老年性結(jié)腸炎。

腸上皮細(xì)胞是機(jī)體的關(guān)鍵屏障，能夠保護(hù)人體免受環(huán)境毒素和病原體的侵害。細(xì)胞衰老是指細(xì)胞停止持續(xù)增殖并出現(xiàn)凋亡缺陷的細(xì)胞反應(yīng)，它是對(duì)各種亞致死性內(nèi)源性和外源性壓力的細(xì)胞響應(yīng)。許多因素都被認(rèn)為是引發(fā)細(xì)胞衰老的原因，包括 DNA 修復(fù)能力下降、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞以及表觀遺傳調(diào)控的改變等。

表觀遺傳是一種可逆機(jī)制，它將基因型與表型聯(lián)系起來，對(duì)響應(yīng)環(huán)境刺激的衰老過程起著重要作用。其中，RNA 修飾是一種有趣的表觀轉(zhuǎn)錄機(jī)制，它能夠精確調(diào)節(jié)基因表達(dá)，使細(xì)胞能夠迅速做出反應(yīng)，并通過調(diào)節(jié) mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯提供一種能量效率高的方式。

迄今為止，已鑒定出超過 170 種 RNA 修飾，其中約 10 種在哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄組中的 mRNA 中得到了驗(yàn)證。mRNA 的 ac4C 修飾已被證明能夠調(diào)節(jié) RNA 穩(wěn)定性和翻譯效率。近期的研究表明，mRNA 的 ac4C 修飾在多種生物過程中（如生長(zhǎng)、發(fā)育和腫瘤發(fā)生）具有重要意義。然而，mRNA ac4C 修飾在調(diào)控細(xì)胞衰老以及與年齡相關(guān)的疾病方面的作用仍未被探索。

本研究發(fā)現(xiàn) NAT10 通過 ac4C 修飾穩(wěn)定 DYRK1A mRNA，從而驅(qū)動(dòng)結(jié)腸上皮細(xì)胞衰老。此外，NAT10 和 DYRK1A 在老年潰瘍性結(jié)腸炎患者的組織中顯著上調(diào)，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而敲除 NAT10 基因，或使用 NAT10 或 Dyrk1a 抑制劑治療，均可緩解老年小鼠的結(jié)腸炎。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)節(jié) NAT10 介導(dǎo)的 RNA ac4C 修飾可延緩腸道衰老，并為老年性結(jié)腸炎提供一種新的治療策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70220-w