哺乳動物的性別決定，取決于生殖腺體細胞的分化，這種分化會形成一種性別特異性環(huán)境，從而引導生殖細胞的命運并確保其生育能力。盡管遺傳性別在受精時就已固定，但生殖細胞最初仍處于性別未分化狀態(tài)，只有在與生殖腺體細胞相互作用后才會獲得雄性或雌性身份。在體外重建這一過程，將為研究性別決定的機制提供一個強大的平臺，并使體外配子發(fā)生成為可能。然而，盡管在利用多能干細胞創(chuàng)建原始生殖細胞樣細胞（PGCLC）方面取得了進展，但重建功能性生殖腺體細胞環(huán)境，尤其是睪丸微環(huán)境，仍然是一個重大挑戰(zhàn)。

2026 年 2 月 26 日，大阪大學、京都大學等機構的研究團隊在國際頂尖學術期刊Science上發(fā)表了題為：Reconstitution of sex determination and the testicular niche using mouse pluripotent stem cells的研究論文。

該研究首次成功利用小鼠多能干細胞重建了睪丸的發(fā)育過程，該重建過程重現(xiàn)了性別決定過程，產生了形成生精小管和相鄰間質組織的細胞類型，重建的睪丸組織整合了多能干細胞來源的原始生殖細胞，并支持其分化為精原干細胞。這些精原干細胞在移植到睪丸后分化為具有功能的精子，且這些精子成功使卵子受精，并發(fā)育成了健康且有生育能力的后代。

這項研究有助于我們更深入地理解性別決定過程，并為在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造雄性生殖細胞系的替代來源提供了可能。

生殖醫(yī)學的“圣杯”：體外配子發(fā)生

在哺乳動物中，精子和卵子的形成是一個極其復雜的過程。雖然遺傳性別在受精時就已確定，但生殖細胞最初是“性別中立”的，它們需要在性腺體細胞創(chuàng)造的特定微環(huán)境中，才能獲得雄性（精子）或雌性（卵子）的身份。

多年來，科學家們一直夢想著在培養(yǎng)皿中重建這一過程，這被稱為“體外配子發(fā)生”。如果成功，不僅能讓我們深入理解生殖發(fā)育的奧秘，還能為不孕癥治療、瀕危物種保護甚至再生醫(yī)學開辟全新途徑。

此前，研究人員已經能夠從多能干細胞中培育出原始生殖細胞樣細胞（primordial germ cell–like cell，PGCLC），但要重建一個功能完整的性腺體細胞環(huán)境——特別是睪丸微環(huán)境——一直是個巨大挑戰(zhàn)。

將干細胞“編程”為睪丸組織

研究團隊設計了一套精妙的“培養(yǎng)配方”，引導干細胞一步步變成睪丸組織：

第一步：建立“雙潛能”狀態(tài)，研究團隊首先讓干細胞進入一種“未定狀態(tài)”，就像胚胎早期尚未決定發(fā)育成睪丸還是卵巢的性腺前體細胞。

第二步：發(fā)送“雄性信號”，在自然發(fā)育中，Y 染色體上的 Sry 基因是啟動睪丸分化的“總開關”。研究團隊通過調控 BMP 和 WNT 信號通路，模擬了這一過程，成功誘導出了支持細胞樣細胞。

第三步：形成“微型睪丸”，這些細胞自組織形成了類似生精小管的結構，其中包含支持細胞樣細胞和間質樣細胞，構成了一個完整的睪丸微環(huán)境。

第四步：加入“生殖細胞”，當這些睪丸體細胞樣細胞與干細胞來源的原始生殖細胞樣細胞結合時，它們形成了睪丸類器官。在這個“人工睪丸”中，生殖細胞成功分化為精原干細胞。

睪丸類器官的生成

最激動人心的成果：功能性精子和健康后代

這項研究最突破性的發(fā)現(xiàn)是，這些在培養(yǎng)皿中產生的精原干細胞，移植到不育的受體小鼠的睪丸后，能夠重建完整的精子發(fā)生過程，產生有受精能力的成熟精子。

更令人驚嘆的是，這些精子成功使卵子受精，并發(fā)育成了健康且有生育能力的后代。這意味著，實驗室培育的生殖細胞具有完整的發(fā)育潛能。

睪丸類器官來源生殖系干細胞的功能分析

性別決定的“不對稱性”

研究還揭示了一個有趣的現(xiàn)象：雖然 SOX9 陽性細胞（睪丸支持細胞）的分化嚴格依賴于 Y 染色體的存在，但 FOXL2 陽性細胞（卵巢顆粒細胞）卻可以從 XY 細胞中產生，并支持卵子發(fā)生。

這凸顯了雄性和雌性性別決定通路之間存在根本的不對稱性——雄性通路似乎更“嚴格”，而雌性通路在某些條件下可以被“激活”。

未來展望：從實驗室到臨床

這項研究的成功具有多項重要意義：

• 科學價值：提供了一個強大的平臺，用于研究性腺發(fā)育、性別決定和生殖細胞-體細胞相互作用的分子機制。
• 醫(yī)學前景：為男性不育癥治療提供了全新思路，未來可能通過患者的體細胞（例如皮膚細胞）重編程為多能干細胞，再分化為功能性生殖細胞。
• 物種保護：為瀕危哺乳動物的生殖細胞重建奠定了基礎，有助于保護生物多樣性。

這項研究標志著生殖生物學領域的一個重要里程碑。雖然從小鼠到人類還有很長的路要走，但科學家們已經向“在培養(yǎng)皿中創(chuàng)造生命”的終極夢想邁出了關鍵一步。

論文鏈接

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea0296