近日康奈爾醫(yī)學(xué)院等團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表的新研究，首次成功培養(yǎng)出可長(zhǎng)期存活的HIV潛伏病毒庫(kù)細(xì)胞克隆，這一突破打破了學(xué)界研究瓶頸。但我們真的離HIV治愈更近了嗎？

從“可控慢性病”到“治愈”，30年為何難破局？

上世紀(jì)90年代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）問(wèn)世后，HIV感染從絕癥變成了可控慢性病，患者堅(jiān)持服藥就能擁有和正常人相近的生活質(zhì)量與壽命。但這和“治愈”有著本質(zhì)差距——一旦停藥，體內(nèi)病毒會(huì)在數(shù)周內(nèi)迅速反彈，重新威脅健康。

這背后的核心難題就是HIV的“潛伏感染”：病毒會(huì)將自身遺傳物質(zhì)整合到少數(shù)免疫細(xì)胞的基因組中，進(jìn)入休眠狀態(tài)，如同藏在人體免疫系統(tǒng)里的“隱形保險(xiǎn)箱”。和乙肝病毒的慢性感染不同，HIV的病毒庫(kù)細(xì)胞數(shù)量極少，每百萬(wàn)個(gè)CD4+T細(xì)胞中可能僅有1到100個(gè)，還能完美偽裝成正常細(xì)胞，躲過(guò)藥物和免疫系統(tǒng)的雙重排查。

過(guò)去30年，學(xué)界一直卡在“找不到、抓不住”病毒庫(kù)細(xì)胞的瓶頸上。就像警察要抓潛伏的間諜，卻既不知道間諜的藏身之處，也沒(méi)見(jiàn)過(guò)間諜的真面目，更別說(shuō)制定精準(zhǔn)的抓捕方案了。這種困境讓HIV治愈的目標(biāo)始終遙不可及。

Nature新突破：首次“活捉”潛伏的HIV病毒庫(kù)

近日，康奈爾醫(yī)學(xué)院、洛克菲勒大學(xué)等機(jī)構(gòu)的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表的研究，終于打破了這個(gè)僵局。他們成功分離并培養(yǎng)出能長(zhǎng)期存活、持續(xù)產(chǎn)生感染性病毒的免疫細(xì)胞克隆——“真實(shí)病毒庫(kù)克隆”（ARCs）。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)改進(jìn)篩選技術(shù)，用特定免疫標(biāo)記富集可疑細(xì)胞，再以HIV蛋白為探針精準(zhǔn)識(shí)別，最終得到了純度接近100%的病毒庫(kù)克隆。更關(guān)鍵的是，這些細(xì)胞能在含抗病毒藥物的培養(yǎng)基中穩(wěn)定增殖，存活數(shù)月甚至擴(kuò)增到數(shù)億個(gè)——這意味著科學(xué)家終于在實(shí)驗(yàn)室里擁有了穩(wěn)定的研究材料，不用再依賴(lài)患者體內(nèi)的少量樣本開(kāi)展研究。

這一突破的意義，類(lèi)比到癌癥研究領(lǐng)域，就像之前只能在患者血液里偶爾抓到幾個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞，現(xiàn)在能在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)出穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞系，從此可以開(kāi)展大規(guī)模的藥物篩選和機(jī)制研究，研究效率提升何止百倍。

病毒庫(kù)的“生存智慧”：躲在“冷區(qū)”，借勢(shì)人體免疫

對(duì)這些ARCs的基因測(cè)序，揭開(kāi)了HIV潛伏的核心秘密。研究發(fā)現(xiàn)，7個(gè)攜帶完整HIV基因組的克隆里，有6個(gè)整合在人類(lèi)基因組的“轉(zhuǎn)錄冷區(qū)”——也就是那些基因活性極低的區(qū)域，比如鋅指蛋白基因或異染色質(zhì)區(qū)域。而攜帶缺陷病毒的克隆，更多整合在普通基因區(qū)。

這背后是一場(chǎng)病毒的“自然選擇”：那些整合在活躍基因區(qū)的病毒，容易被激活表達(dá)，從而被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)并清除；而躲在“冷區(qū)”的病毒，能長(zhǎng)期保持沉默，悄悄在患者體內(nèi)存活多年。這就像在戰(zhàn)爭(zhēng)中，躲在堅(jiān)固防空洞里的士兵，比暴露在戰(zhàn)場(chǎng)上的士兵更難被消滅。

更有意思的是，這些“長(zhǎng)壽”的病毒庫(kù)細(xì)胞，還和EB病毒有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。它們屬于一類(lèi)特殊的記憶T細(xì)胞，本身就具備針對(duì)EB病毒的免疫應(yīng)答能力。EB病毒是全球90%以上成年人都攜帶的皰疹病毒，當(dāng)人體需要對(duì)抗EB病毒時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)被一同激活增殖，HIV也趁機(jī)完成了自我復(fù)制——這相當(dāng)于病毒“搭便車(chē)”利用人體的免疫機(jī)制存活，其狡猾程度遠(yuǎn)超我們的想象。

舊策略失效，HIV治愈的新方向在哪？

過(guò)去學(xué)界普遍寄希望于“激活-殺傷”策略：用藥物喚醒潛伏的病毒，讓感染細(xì)胞暴露出來(lái)，再由免疫系統(tǒng)清除。但這次研究徹底顛覆了這個(gè)思路。

實(shí)驗(yàn)顯示，即使使用強(qiáng)力刺激劑，大部分HIV病毒仍然保持沉默；就算啟動(dòng)了轉(zhuǎn)錄過(guò)程，大部分也會(huì)中途受阻，無(wú)法產(chǎn)生完整的病毒蛋白。這意味著，即使我們能喚醒部分病毒，也無(wú)法讓所有感染細(xì)胞“顯形”，免疫系統(tǒng)自然無(wú)法徹底清除病毒庫(kù)。

結(jié)合全球第七位HIV治愈者的案例——這位患者同時(shí)接受了CCR5基因編輯的干細(xì)胞移植和長(zhǎng)期ART治療，我們或許能看到新的方向：未來(lái)的治愈策略，可能需要精準(zhǔn)定位病毒庫(kù)細(xì)胞，結(jié)合基因編輯、免疫增強(qiáng)和靶向激活的聯(lián)合方案。比如先通過(guò)基因編輯讓免疫細(xì)胞對(duì)HIV產(chǎn)生抗性，再用精準(zhǔn)的藥物激活特定的病毒庫(kù)細(xì)胞，最后由增強(qiáng)的免疫系統(tǒng)清除它們。

當(dāng)然，這一切還需要更多的研究。但這次Nature的突破，已經(jīng)給學(xué)界打開(kāi)了一扇新的大門(mén)。我們終于能近距離觀察HIV最頑固的“藏身之所”，這為后續(xù)的藥物研發(fā)和治療方案設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵的基礎(chǔ)。

從ART療法的問(wèn)世到現(xiàn)在，人類(lèi)和HIV的斗爭(zhēng)已經(jīng)走過(guò)了40多年。每一次突破都讓我們離治愈更近一步，但HIV的狡猾也一次次超出我們的預(yù)期。這次新研究不僅是技術(shù)上的突破，更讓我們意識(shí)到，要治愈HIV，必須真正理解病毒和人體免疫的復(fù)雜互動(dòng)?；蛟S在不遠(yuǎn)的未來(lái)，我們能真正實(shí)現(xiàn)HIV的功能性治愈，甚至是徹底治愈。

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