近日關(guān)于2026年版中國GMP無菌附錄征求意見稿又更新，為此根據(jù)最新版的征求意見稿內(nèi)容，為大家整理了核心關(guān)注點及相關(guān)解讀。

第一章 總則

第一條 適用范圍
本附錄適用于無菌藥品（包括最終滅菌產(chǎn)品、非最終滅菌產(chǎn)品）生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲存、運輸?shù)热鞒蹋诵哪繕耸强刂莆⑸�、微粒、細菌�?nèi)毒素/熱原污染，保障產(chǎn)品無菌性。

第二條 核心原則
以質(zhì)量風(fēng)險管理為基礎(chǔ)，建立并執(zhí)行污染控制策略（CCS），貫穿產(chǎn)品全生命周期；強調(diào)確認與驗證的重要性，所有關(guān)鍵工藝、設(shè)備、系統(tǒng)均需經(jīng)過驗證并持續(xù)監(jiān)控。

第二章 污染控制策略與藥品質(zhì)量體系

第一節(jié) 污染控制策略（CCS）

CCS是針對微生物、微粒、細菌內(nèi)毒素/熱原的一系列有計劃控制措施，需明確控制目標、方法、監(jiān)控頻次及糾偏措施，核心覆蓋16個方面（含工藝控制、設(shè)備管理、人員管理、環(huán)境監(jiān)測等）。
關(guān)鍵要求：CCS需全面考慮、持續(xù)更新、定期回顧；現(xiàn)有體系變更時，需評估對CCS的影響，必要時更新藥品質(zhì)量體系（PQS）。

第二節(jié) 藥品質(zhì)量體系（PQS）

無菌藥品PQS需滿足GMP一般要求，同時針對無菌生產(chǎn)特殊性補充7項核心要求，重點包括：
風(fēng)險管理貫穿產(chǎn)品全生命周期，降低污染風(fēng)險；
人員具備對應(yīng)專業(yè)知識（產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等）；
基于風(fēng)險管理建立并維護CCS，留存風(fēng)險管理記錄；
高層管理人員持續(xù)監(jiān)督質(zhì)量體系，推動持續(xù)改進；
產(chǎn)品最終處理、貯存、運輸需保護容器密封性，符合注冊批準條件；
放行人員需具備足夠知識和經(jīng)驗，能獲取生產(chǎn)和質(zhì)量信息，準確判定產(chǎn)品是否符合放行要求；
異常情況（無菌檢查失敗、環(huán)境監(jiān)測異常等）需充分調(diào)查，明確影響范圍。

第三章 廠房與設(shè)施

第一節(jié) 廠房

1. 潔凈區(qū)級別劃分（4個級別）
級別核心定義關(guān)鍵要求
A級高污染風(fēng)險操作的關(guān)鍵區(qū)域維持單向氣流，動態(tài)/靜態(tài)懸浮粒子≤3520個/m3（≥0.5μm），無微生物生長（動態(tài)監(jiān)測）
B級A級潔凈區(qū)（非隔離器）的背景區(qū)域壓差持續(xù)監(jiān)測，動態(tài)懸浮粒子≤352000個/m3（≥0.5μm），微生物有明確限度
C級/D級污染風(fēng)險較低操作的潔凈區(qū)按標準控制懸浮粒子和微生物，D級動態(tài)限度可基于風(fēng)險評估確定

2. 關(guān)鍵設(shè)計要求
潔凈區(qū)需減少塵埃積聚，便于清潔；建筑材料需耐清潔劑、消毒劑，減少顆粒產(chǎn)生；
A/B級潔凈區(qū)禁止設(shè)置水池和地漏；其他潔凈區(qū)需設(shè)置空氣隔斷裝置，地漏帶存水彎/水封；
人流、物流通道分開設(shè)置，無法避免時需分時段使用；氣鎖間需有足夠換氣次數(shù)，門不得同時打開（A/B級需互鎖）；
潔凈區(qū)需維持對低級別區(qū)域的正壓，關(guān)鍵區(qū)域（如致病性物料操作區(qū)）需調(diào)整送排風(fēng)，防止有害物質(zhì)外溢；
單向流系統(tǒng)需進行氣流流型研究（靜態(tài)+動態(tài)），避免污染風(fēng)險（如低級別空氣進入高級別區(qū)域）。

第二節(jié) 屏障技術(shù)（隔離器、RABS）

核心目標：將A級區(qū)與背景區(qū)域有效隔離，保護關(guān)鍵區(qū)域空氣質(zhì)量，降低物品進出風(fēng)險。
隔離器：關(guān)鍵區(qū)域需達到A級，開放式隔離器背景至少為C級，密閉式至少為D級；手套系統(tǒng)需定期進行完整性測試；內(nèi)部需采用經(jīng)驗證的自動化方法去除微生物污染（含殺孢子劑）。
RABS：關(guān)鍵區(qū)域需有單向流和首過氣流保護，背景環(huán)境至少為B級；需進行氣流流型研究，干預(yù)過程中避免空氣進入。

第四章 設(shè)備

核心要求：設(shè)備設(shè)計、安裝、維護需便于清潔、滅菌，避免污染，關(guān)鍵設(shè)備需經(jīng)過確認和計劃性維護。
需留存詳細設(shè)備設(shè)計資料，設(shè)備監(jiān)測功能需經(jīng)確認，關(guān)鍵報警需立即調(diào)查；
潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備維護需采取預(yù)防措施，污染后需清潔、消毒/滅菌，監(jiān)測合格后方可重啟；
直接/間接接觸藥品的設(shè)備及部件需滅菌；滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)需經(jīng)確認并定期維護；
除連續(xù)滅菌傳送帶外，傳送帶不得在A/B級與低級別潔凈區(qū)之間穿越；
清潔方法需經(jīng)驗證，確保清除殘留物和微粒，避免影響消毒效果。

第五章 公用系統(tǒng)

第一節(jié) 基本要求

公用系統(tǒng)控制范圍需經(jīng)風(fēng)險評估確定，重點覆蓋與藥品直接接觸、影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)；所有公用系統(tǒng)需經(jīng)確認，關(guān)鍵參數(shù)定期進行趨勢分析，留存完整安裝記錄。

第二節(jié) 核心系統(tǒng)要求

1. 水系統(tǒng)
純化水、注射用水需防止微生物滋生，分配系統(tǒng)需維持湍流狀態(tài)，控制流速；
注射用水儲罐通氣口需安裝疏水性除菌濾器，定期測試完整性；
定期對水系統(tǒng)進行滅菌/消毒，監(jiān)測結(jié)果超標時需采取糾偏措施；
按計劃監(jiān)測水質(zhì)（化學(xué)、微生物、細菌內(nèi)毒素），取樣點需覆蓋所有出水口、回水口和使用點，制定警戒限度和糾偏限度。

2. 滅菌用蒸汽
純蒸汽發(fā)生器進水需純化，直接用于滅菌的蒸汽需符合標準；冷凝水（接觸物料/設(shè)備表面）需符合注射用水標準，定期監(jiān)測不凝性氣體、干度值等。

3. 其他系統(tǒng)（氣體、真空/壓力系統(tǒng)等）
進入無菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（壓縮空氣、氮氣等）需經(jīng)除菌過濾，過濾位置靠近使用點，定期測試過濾器完整性；
真空/壓力系統(tǒng)需安裝防回流裝置，液壓、冷卻系統(tǒng)需控制泄漏，避免安裝于灌裝間。

第六章 人員

1. 資質(zhì)要求
生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人需至少有5年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗，其中至少3年無菌藥品相關(guān)經(jīng)驗；操作人員需具備對應(yīng)專業(yè)知識，經(jīng)培訓(xùn)合格后方可上崗。

2. 人員控制
潔凈區(qū)內(nèi)人數(shù)需嚴加控制，確定允許的最大操作人數(shù)并執(zhí)行；
進入潔凈區(qū)的人員需定期接受培訓(xùn)、更衣確認和行為規(guī)范性評估，未合格人員需專人指導(dǎo)監(jiān)督；
進入無菌生產(chǎn)區(qū)的人員需通過更衣確認（每年至少1次再確認），資質(zhì)確認合格后方可無監(jiān)督進入（含參與成功的無菌工藝模擬試驗）；
個人物品（手表、化妝品等）不得帶入潔凈區(qū)；潔凈區(qū)內(nèi)電子設(shè)備需納入CCS，定期消毒。

3. 更衣與著裝要求
B級（含A級干預(yù)）：穿專用內(nèi)層服裝，無菌工作服、手套、頭罩、口罩、眼罩、腳套需滅菌，穿戴規(guī)范（如頭罩遮蓋全部頭發(fā)、袖口塞進手套）；
C級：遮蓋頭發(fā)、胡須，戴口罩，穿連體服/分體工作服和鞋套，工作服不脫落纖維；
D級：遮蓋頭發(fā)、胡須，穿合適工作服和鞋套；高風(fēng)險活動需額外防護。

4. 工作服管理
工作服需經(jīng)清洗、滅菌，確認最大清洗和滅菌次數(shù)、最長穿著時間；無菌工作服包裝和折疊需避免污染，損壞或過期不得使用。

第七章 潔凈區(qū)的確認和監(jiān)測

第一節(jié) 潔凈區(qū)和空氣凈化設(shè)備確認

確認需覆蓋高效過濾器泄漏測試、風(fēng)量風(fēng)速、壓差、氣流流型、懸浮粒子、微生物等項目；潔凈區(qū)級別確認需在靜態(tài)和動態(tài)條件下進行，測量≥0.5μm和≥5μm顆粒數(shù)。
再確認要求：A/B級最長間隔6個月，C/D級最長間隔12個月；系統(tǒng)關(guān)閉重啟或發(fā)生變更時，需測試并必要時再確認。

第二節(jié) 環(huán)境和人員監(jiān)測

1. 監(jiān)測內(nèi)容與要求
環(huán)境監(jiān)測包括懸浮粒子、微生物、溫濕度等，需在動態(tài)條件下進行，貫穿關(guān)鍵操作全過程；制定監(jiān)測規(guī)程，明確取樣位置、頻率、方法，基于風(fēng)險評估確定監(jiān)測方案并定期回顧。

2. 各級別監(jiān)測限度
懸浮粒子、微生物監(jiān)測需制定警戒限度和糾偏限度（附錄規(guī)定最高糾偏限度），企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險制定更嚴格標準；A級區(qū)需持續(xù)監(jiān)測懸浮粒子和微生物，出現(xiàn)任何微生物均需調(diào)查。

3. 人員監(jiān)測
重點監(jiān)測A/B級潔凈區(qū)人員，關(guān)鍵干預(yù)后、退出B級區(qū)時需對手套、工作服取樣；手工操作時需加強工作服微生物監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果納入CCS。

第八章 生產(chǎn)管理

第一節(jié) 基本要求

無菌藥品按生產(chǎn)工藝分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品；批次劃分需遵循明確原則（如大容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液為一批）；潔凈區(qū)內(nèi)避免使用易脫落微粒的容器和物品。

第二節(jié) 最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)操作環(huán)境需按級別選擇（如高污染風(fēng)險產(chǎn)品灌裝需在C級背景下的局部A級）；灌裝前盡可能對藥液減菌過濾，縮短配制至滅菌的間隔時間，建立各工序間隔時間控制標準。

第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)操作環(huán)境需匹配級別（如無菌配制、灌裝需在A級）；盡可能減少無菌操作，管道、設(shè)備優(yōu)先裝配后在線滅菌；
建立干預(yù)活動清單，固有干預(yù)和糾正性干預(yù)需經(jīng)批準，基于風(fēng)險評估和無菌工藝模擬確定，清單外干預(yù)需經(jīng)質(zhì)量部門批準并詳細記錄；
嚴格控制各階段間隔時間（如設(shè)備滅菌至使用、藥液配制至灌裝等），凍干工序需重點控制（凍干機滅菌、裝載/卸載在A級條件下進行等）。

第四節(jié) 無菌藥品的最終處理

包裝容器需密封，密封方法需驗證；熔封產(chǎn)品需100%（≤100ml）或抽樣進行密封性測試，目視檢查不可接受；
軋蓋需設(shè)置單獨區(qū)域并抽風(fēng)，軋蓋前產(chǎn)品視為未完全密封，通常在B級背景下的A級環(huán)境進行；
逐一對產(chǎn)品外部污染和缺陷進行檢查，燈檢人員需定期資質(zhì)確認，自動化檢查需經(jīng)驗證；缺陷需分類統(tǒng)計、趨勢分析，關(guān)鍵缺陷需徹底調(diào)查。

第五節(jié) 無菌工藝模擬試驗

核心目的：確認無菌工藝控制有效性，是無菌工藝驗證和監(jiān)測的重要組成部分，采用培養(yǎng)基或模擬介質(zhì)進行。
試驗要求：模擬常規(guī)生產(chǎn)工藝（含關(guān)鍵操作和最差條件），涵蓋所有班次；首次需連續(xù)3次成功，重大變更后需重新進行；
頻率要求：每種工藝、每條灌裝線、每個班次每年至少2次；每個操作人員每年至少參與1次成功試驗；
樣品要求：模擬灌裝數(shù)量需足夠（批量≤5000支時與批量相同，＞10000支時不低于10000支）；所有樣品需培養(yǎng)，可接受標準為無微生物生長；
失敗處理：試驗失敗需徹底調(diào)查根本原因，實施糾正措施，連續(xù)3次成功后方可恢復(fù)生產(chǎn)，評估對未放行批次的影響。

第九章 滅菌工藝和滅菌方法

第一節(jié) 滅菌工藝

滅菌工藝需與注冊批準一致，經(jīng)驗證；明確裝載方式，覆蓋最大和最小裝載，定期再驗證（熱力滅菌最差裝載每年至少1次）；每批滅菌需記錄關(guān)鍵參數(shù)，偏差需調(diào)查。
無菌生產(chǎn)所用物料、設(shè)備、組件需經(jīng)經(jīng)驗證的方法滅菌，滅菌后需保護防止再污染；密封包裝需經(jīng)驗證，滅菌后檢查包裝完整性。

第二節(jié) 滅菌方法（熱力、輻射、環(huán)氧乙烷等）

1. 熱力滅菌（濕熱、干熱）
濕熱滅菌：監(jiān)測溫度、壓力、時間，確保蒸汽穿透；腔室需定期檢漏、排氣測試；滅菌后物品需干燥，冷卻介質(zhì)需滅菌/除菌。
干熱滅菌：適用于耐高溫物品和除熱原；隧道式滅菌設(shè)備需控制壓差、氣流，高效過濾器每半年測試完整性；除熱原需進行細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。

2. 其他滅菌方法
輻射滅菌：需證明對產(chǎn)品無不利影響，驗證劑量、裝載方式，使用劑量指示劑，記錄輻射過程。
環(huán)氧乙烷滅菌：驗證滅菌效果和殘留限度，監(jiān)測溫濕度、環(huán)氧乙烷濃度，滅菌后物品需通風(fēng)去除殘留。

第三節(jié) 非最終滅菌產(chǎn)品的除菌過濾

采用0.22μm（或更�。┏^濾器，過濾器需與產(chǎn)品相容，最終除菌過濾器靠近灌裝點；
過濾系統(tǒng)需經(jīng)驗證，覆蓋最差條件；除菌過濾器使用前滅菌后、使用后需進行完整性測試（特殊情況可經(jīng)風(fēng)險評估采用替代方法）；
最終除菌過濾前需監(jiān)測藥液微生物負荷；液體除菌過濾器通常用于單個批次，連續(xù)使用不超過1個工作日；階段性生產(chǎn)需經(jīng)驗證。

第十章 生產(chǎn)特定技術(shù)

重點涵蓋成型-灌裝-密封（FFS）、吹-灌-封（BFS）、密閉系統(tǒng)、一次性使用系統(tǒng)（SUS），核心要求：
FFS/BFS：控制包裝材料質(zhì)量，確認關(guān)鍵工藝參數(shù)（成型、密封溫度等），監(jiān)測環(huán)境和設(shè)備，不合格包裝需調(diào)查；BFS設(shè)備環(huán)境需匹配產(chǎn)品類型（非最終滅菌需A級灌裝環(huán)境）。
密閉系統(tǒng)：減少人工干預(yù)，最終除菌過濾器后采用無菌連接，確保系統(tǒng)完整性，跨級別轉(zhuǎn)移需評估風(fēng)險。
SUS：重點控制相容性、可提取物/浸出物、完整性風(fēng)險；供應(yīng)商需經(jīng)資質(zhì)確認，滅菌工藝需驗證；關(guān)鍵操作需經(jīng)無菌工藝模擬確認。

第十一章 質(zhì)量控制

人員：配備經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)人員，支持微生物監(jiān)測、風(fēng)險調(diào)查等工作；
質(zhì)量標準：將微生物、微粒、細菌內(nèi)毒素等項目納入物料和產(chǎn)品質(zhì)量標準，監(jiān)測滅菌/除菌前微生物負荷；
無菌檢查：在無菌條件下進行，取樣計劃基于風(fēng)險評估，覆蓋高污染風(fēng)險產(chǎn)品；無菌檢查方法需經(jīng)驗證，不得僅依賴無菌檢查證明產(chǎn)品無菌；
培養(yǎng)基：檢驗用培養(yǎng)基需進行質(zhì)量控制，環(huán)境監(jiān)測和模擬試驗用培養(yǎng)基需驗證促生長能力；
監(jiān)測數(shù)據(jù)：環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)和趨勢分析作為產(chǎn)品放行依據(jù)，有效期短的產(chǎn)品可采用快速監(jiān)測方法（需驗證）。

第十二章 附則

1. 適用范圍延伸
無菌輔料、直接接觸藥品的無菌包裝材料生產(chǎn)參照本附錄執(zhí)行；低微生物負荷藥品生產(chǎn)可參照CCS、廠房設(shè)計等核心原則。

2. 術(shù)語定義
明確33個關(guān)鍵術(shù)語定義（如A級送風(fēng)、隔離器、無菌生產(chǎn)區(qū)、CCS、SUS等），統(tǒng)一執(zhí)行標準。