歲序常易，華章日新。 個(gè)人公眾號(hào)的常態(tài)化始于盛夏，因此只趕上金秋柏林的ESMO， 此刻，我將這些散落在半年光陰里的零散篇章，回顧上半年的素材，努力拼湊出一幅完整的拼圖。2025年胃癌內(nèi)科治療的回顧輪廓，便由以下這六個(gè)“年度頒獎(jiǎng)”徐徐展開。

【年度流量獎(jiǎng)】——CLDN18.2

2025 年之于 CLDN18.2，是真正意義上“落地生根”的一年。伴隨 2024 年 zolbetuximab 先后在日本、歐美獲批，并于歲末最后一天獲批“壓哨”進(jìn)入中國(guó)，全球關(guān)鍵市場(chǎng)的監(jiān)管版圖基本拼齊，CLDN18.2 由此被正式確立為 HER2 陰性晚期胃癌一線治療的平行主軸。到了 2025 年，“ CLDN18.2查了嗎？”已成為臨床一線決策中標(biāo)配一問。

Zolbetuximab 依托 SPOTLIGHT 與 GLOW 兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究，在 CLDN18.2 高表達(dá)、HER2 陰性晚期患者中，將基于 mFOLFOX6 或 CAPOX 的一線中位 OS 提升至約 18 個(gè)月和 14–15 個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)約 2–3 個(gè)月，HR 約 0.75–0.77，奠定了“化療＋zolbetuximab”作為該亞型一線標(biāo)準(zhǔn)的循證基礎(chǔ)。 同時(shí)，試驗(yàn)也清晰描繪了其胃腸道毒性：惡心、嘔吐發(fā)生率明顯升高，部分可達(dá) 3 級(jí)，使臨床在療效、不良反應(yīng)與經(jīng)濟(jì)成本之間必須重新權(quán)衡；現(xiàn)實(shí)中，大量圍繞 CLDN18.2 的臨床試驗(yàn)為部分患者提供了既能獲益又相對(duì)減輕經(jīng)濟(jì)壓力的路徑。

更值得關(guān)注的是，CLDN18.2 的發(fā)展不應(yīng)停留在“第二個(gè) HER2 單抗故事”，而是在單抗奠定基礎(chǔ)之后盡快完成技術(shù)代際升級(jí)。HER2 通路已經(jīng)給出清晰啟示：?jiǎn)慰箍梢蚤_啟精準(zhǔn)治療時(shí)代，但中后線格局往往最終由 ADC 等更高強(qiáng)度平臺(tái)重塑。 圍繞 CLDN18.2，一方面是以 CLDN18.2?ADC 為代表的“工程強(qiáng)化路線”，在一線、后線乃至圍手術(shù)期，通過更高效的細(xì)胞毒載荷和優(yōu)化給藥策略爭(zhēng)取更深的腫瘤縮小和更高的緩解質(zhì)量； 另一方面，尤其在中國(guó)，逐步形成以 CT041（satri?cel）為代表的 CLDN18.2?CAR?T 路線：早期和關(guān)鍵性試驗(yàn)顯示，在高度篩選的晚期 G/GEJ 癌人群中，其緩解率和 PFS 顯著優(yōu)于化療等標(biāo)準(zhǔn)治療，使實(shí)體瘤 CAR?T 首次在隨機(jī)對(duì)照研究中展示出明確優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)也面臨樣本量有限、全球多中心驗(yàn)證不足以及可及性與成本等現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。

【年度流星獎(jiǎng)】——FGFR2b

2025 年年中開始，F(xiàn)GFR2b 一度被推上聚光燈：FORTITUDE?101 頂線新聞公布 bemarituzumab＋mFOLFOX6 在 FGFR2b 過表達(dá)晚期胃/GEJ 癌中顯著改善 OS 和 PFS，并被公司描述為具有“臨床意義”的獲益，隨后在 ASCO、ESMO 等大會(huì)進(jìn)入重點(diǎn)專場(chǎng)，輿論一度將其視作 HER2 陰性人群中繼 CLDN18.2 之后最有潛力接棒的一線新路徑。 但在完整數(shù)據(jù)展示后，興奮值明顯回落：延長(zhǎng)隨訪顯示 OS 優(yōu)勢(shì)主要集中于早期，隨對(duì)照組進(jìn)入多線免疫和靶向治療，后期生存曲線趨同，中位 OS 絕對(duì)延長(zhǎng)幅度遠(yuǎn)低于“新 ToGA”式改寫預(yù)期，更接近邊緣增益；分層分析中不同 FGFR2b 表達(dá)閾值和臨床特征亞組獲益不均衡，也削弱了“全 FGFR2b 陽性一線必用”的論據(jù)。同時(shí)，研究系統(tǒng)呈現(xiàn)了 FGFR2b 抑制特有的眼毒性譜：角膜上皮改變、視物模糊等事件并不罕見，部分達(dá)到 3 級(jí)，需要頻繁眼科隨訪和劑量調(diào)整，疊加化療固有毒性，使這一路線難以被視作毒性負(fù)擔(dān)較輕的一線加成方案。

在這種“統(tǒng)計(jì)學(xué)陽性但臨床邊緣”的背景下，公司與監(jiān)管的態(tài)度都顯得格外審慎。藥企一方面在新聞稿和學(xué)術(shù)會(huì)議上肯定 FORTITUDE?101 的積極信號(hào)，并提出將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步討論潛在申報(bào)路徑和人群定位，另一方面截至 2025 年底尚未出現(xiàn)針對(duì)全球一線適應(yīng)癥明確、激進(jìn)的注冊(cè)推進(jìn)節(jié)奏，也沒有看到類似 CLDN18.2 那樣快速獲得優(yōu)先審評(píng)或突破性認(rèn)定的公開信息。 監(jiān)管層目前更多停留在關(guān)注與溝通階段，并未釋放“短期內(nèi)重塑一線標(biāo)準(zhǔn)”的強(qiáng)烈信號(hào)。由此，F(xiàn)ORTITUDE?101 更像是一份“FGFR2b 確實(shí)可藥”的路徑證明，而非足以立即改寫 HER2 陰性晚期一線格局的通行證，這顆曾經(jīng)高調(diào)劃過輿論夜空的“流星”，最終被還原為一束在小亞群內(nèi)有價(jià)值、但難以托舉全局的探索之光。

【最內(nèi)卷賽道】——HER2

2025 年，DESTINY?Gastric04 在 HER2 陽性晚期胃癌/GEJ 腺癌二線治療中順利“撞線”，鞏固了 T?DXd 的新標(biāo)準(zhǔn)地位。研究納入既往接受 trastuzumab 的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性患者，將 T?DXd 與公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)二線方案雷莫蘆單抗＋紫杉醇進(jìn)行頭對(duì)頭對(duì)比，結(jié)果顯示中位 OS 由 11.4 個(gè)月延長(zhǎng)至 14.7 個(gè)月（HR 0.70），并在 PFS 與客觀緩解率方面均取得顯著改善，使其在二線中的優(yōu)勢(shì)基本無需再做療效層面的辯護(hù)。當(dāng)前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)更多轉(zhuǎn)向 ADC 特異毒性，尤其是間質(zhì)性肺病/肺炎的早期識(shí)別和全程管理策略，而非療效本身。

在此基礎(chǔ)上，T?DXd 的研發(fā)邏輯順勢(shì)前移至一線。正在進(jìn)行的 DESTINY?Gastric05（NCT06731478）置于現(xiàn)有“化療＋trastuzumab±PD?1”一線標(biāo)準(zhǔn)框架之上，將 T?DXd＋化療＋帕博利珠單抗等高強(qiáng)度組合與以 trastuzumab 為基石的傳統(tǒng)序貫路徑進(jìn)行比較，其核心命題是：在起始治療階段即引入 ADC，能否在全程 OS 上超越“傳統(tǒng)一線＋后線 T?DXd”的序貫?zāi)Ｊ?，從而推?dòng) HER2 陽性胃癌從局部線別優(yōu)化走向真正意義上的全程策略重構(gòu)。

然而，zanidatamab 半路“搶位”，以 HER2 雙抗策略率先在一線 HER2 晚期胃癌人群中給出強(qiáng)信號(hào)。HERIZON?GEA?01 作為全球多中心 Ⅲ 期試驗(yàn)，在北美、歐洲及亞洲多國(guó)同步開展，以 trastuzumab＋含鉑化療為對(duì)照臂，兩條實(shí)驗(yàn)臂分別為 zanidatamab＋化療及 zanidatamab＋tislelizumab＋化療，直接在國(guó)際公認(rèn)一線標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上發(fā)起頭對(duì)頭挑戰(zhàn)。最新頂線結(jié)果顯示，兩實(shí)驗(yàn)臂在 PFS 上均顯著優(yōu)于對(duì)照，三聯(lián)組在 OS 上提前讀出有效性信號(hào)，使一線 HER2 治療格局不再是單純等待 T?DXd 前移，而是清晰演化為“HER2?ADC 與 HER2 雙抗兩條路徑”在一線位置上的正面對(duì)撞。展望未來，一線最終格局很可能取決于三點(diǎn)：OS硬核，安全性，誰找搭檔組團(tuán)能力強(qiáng)。

在這一全球高度內(nèi)卷的靶點(diǎn)賽道之下，中國(guó)市場(chǎng)的定位，已經(jīng)從單純的“跟隨者”演變?yōu)檎嬲摹败妭涓?jìng)賽練兵場(chǎng)”。HER2?ADC 方面，RC48（榮昌）、SHR?A1811（恒瑞）以及多條處于不同階段的本土管線相繼入局，形成對(duì) T?DXd 體系的多點(diǎn)圍追；HER2 雙抗方面，在全球化布局的 zanidatamab 之外，KN026（康寧杰瑞）、TQB2930（正大天晴）等也已進(jìn)入臨床開發(fā)，進(jìn)一步加劇了本土賽道的密度與復(fù)雜度。可以預(yù)見，這條賽道在中國(guó)的一線、二線乃至圍術(shù)期場(chǎng)景，幾乎注定會(huì)被各類探索性研究“排滿”：一方面是在不同人群、不同線別上復(fù)刻或細(xì)微調(diào)整全球主流路徑，另一方面則是持續(xù)嘗試更具本土特色的多藥聯(lián)合與序貫策略。

就像昨天提到的 2025 肺癌回顧中，最擁擠的賽道是 EGFR?TKI 耐藥之后的治療窗口：國(guó)產(chǎn) TROP2?ADC、PD?1/VEGF 雙抗等創(chuàng)新藥物已經(jīng)獲批進(jìn)入臨床，醫(yī)生雖然無法親自“造藥”，卻可以拼湊“大力丸”——雙藥化療+PD?1/CTLA4雙抗+抗血管藥物，。至于這些探索中有多少最終能走到Ⅲ期、真正改寫標(biāo)準(zhǔn)，短期內(nèi)反而并非首要命題。對(duì)于不少團(tuán)隊(duì)而言，在有限時(shí)間窗口內(nèi)率先拿下一篇高質(zhì)量論文、一個(gè)重要國(guó)際會(huì)議口頭報(bào)告，搶占學(xué)術(shù)與輿論的“聲量高地”，本身就已經(jīng)成為這片“練兵場(chǎng)”最核心、也最現(xiàn)實(shí)的驅(qū)動(dòng)力之一。

【年度幸運(yùn)獎(jiǎng)】——Durvalumab

在一線免疫競(jìng)爭(zhēng)被PD?1卷成“紅?！钡臅r(shí)刻，Durvalumab成了那位幸運(yùn)玩家——錯(cuò)過了晚期，卻意外在圍術(shù)期接住了掉落的機(jī)會(huì)。MATTERHORN研究憑借顯著改善EFS成功突圍，成為第一個(gè)在可切除胃/GEJ腺癌中實(shí)現(xiàn)圍術(shù)期免疫成功的方案。而這份幸運(yùn)，某種意義上，是掌握節(jié)奏的結(jié)果。

回望免疫格局，BMS的納武利尤單抗因?yàn)槿蚴袌?chǎng)的分工而“缺位”于主流GC圍術(shù)期路徑：西方由BMS主導(dǎo)，選擇了CheckMate?577式的術(shù)后輔助策略；而東方的小野制藥與ATTRACTION?5合作，則延續(xù)輔助化療方向并未布局術(shù)前。K藥的KEYNOTE?585則因未達(dá)主要終點(diǎn)而宣告失利。在多方“掉線”的背景下，Durvalumab反倒憑穩(wěn)健設(shè)計(jì)與時(shí)機(jī)占得先機(jī)，成為圍術(shù)期免疫的第一個(gè)成功案例。

而中國(guó)的免疫力量尚處追趕之中。信達(dá)未全面進(jìn)入該領(lǐng)域，百濟(jì)的Mountain?04雖啟動(dòng)但尚在招募階段。對(duì)比之下，Durvalumab的“幸運(yùn)”并非偶然，而是產(chǎn)業(yè)布局、研究節(jié)奏與競(jìng)爭(zhēng)缺口疊加的結(jié)果。它讓人看到：在快速卷起的一線戰(zhàn)場(chǎng)之外，誰能在冷門時(shí)段押中未來，誰就能提前坐上新一輪開端的座位。

【年度微調(diào)免疫獎(jiǎng)】——SHR?1701

SHR?1701 是一款同時(shí)靶向 PD?L1 與 TGF?βRII 的雙功能融合蛋白，希望在阻斷經(jīng)典檢查點(diǎn)的同時(shí)，削弱 TGF?β 介導(dǎo)的免疫抑制，曾被視作“免疫 2.0”的代表路線之一。 在一線Ⅲ期研究中，SHR?1701 聯(lián)合 CAPOX 相比安慰劑＋CAPOX，在 HER2 陰性晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌中顯著改善 OS、PFS 和 ORR，并在 PD?L1 CPS≥1 亞組的事后分析中，將中位 OS 推至約 16–17 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降約 40%，同時(shí) 3 級(jí)及以上骨髓抑制指標(biāo)略低于對(duì)照，呈現(xiàn)出“優(yōu)效＋減毒”的特征。

之所以更適合稱作“年度微調(diào)免疫獎(jiǎng)”，而非“年度新免疫獎(jiǎng)”，關(guān)鍵在于它目前做的是“門檻調(diào)整”，而不是“版圖重繪”?，F(xiàn)實(shí)臨床中，一線 HER2 陰性人群的免疫強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)人群，已更多收緊到 PD?L1 CPS≥5，而 CPS 1–4 這一灰區(qū)在既往多項(xiàng) PD?1 Ⅲ期研究中獲益有限，也因此在指南中逐漸被弱化；SHR?1701 并未去填補(bǔ) PD?L1 陰性這一真正空白帶，而是將入選門檻從 CPS≥5“下探”至 CPS≥1，在統(tǒng)計(jì)上放大了人群，卻很難稱作對(duì)未覆蓋人群的實(shí)質(zhì)性突破。 同時(shí)，其對(duì)照組仍是化療單藥而非“化療＋PD?1”這一在 CPS≥5 人群已形成事實(shí)標(biāo)準(zhǔn)的方案，決定了當(dāng)前結(jié)果只能說明“SHR?1701＋化療優(yōu)于化療單藥”，而無法回答在應(yīng)加免疫的人群中，它與既有 PD?1 聯(lián)合方案相比究竟處于何種層級(jí)。

更深一層的背景在于，PD?L1＋TGF?β 這條機(jī)制路徑本身曾因 bintrafusp alfa 等項(xiàng)目在多瘤種關(guān)鍵試驗(yàn)接連失敗而遭遇“高概念、低落地”的信心滑坡，國(guó)際主流對(duì)這一通路長(zhǎng)期持審慎態(tài)度。 SHR?1701 恰恰是在胃癌這一特定適應(yīng)癥、特定人群與特定化療骨架上，跑出了一組相對(duì)完整且一致的陽性數(shù)據(jù)，說明這條通路并非注定走不通，也為免疫從“廣譜加法”走向“機(jī)制升級(jí)＋人群精分”提供了一個(gè)頗具分量的中國(guó)樣本。 但在缺乏與 PD?1 頭對(duì)頭比較、缺少跨地區(qū)驗(yàn)證以及隨訪尚需延長(zhǎng)的前提下，更穩(wěn)妥的評(píng)價(jià)是：SHR?1701 已經(jīng)把“免疫 2.0 可以長(zhǎng)成什么樣”勾勒得相當(dāng)清楚，卻仍不足以宣稱“新一線標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)誕生”。這份在機(jī)制與人群邊界上做出的“微調(diào)式前進(jìn)”，足以支撐一個(gè)年度獎(jiǎng)項(xiàng)，卻距離真正“加冕”為新一代一線核心，還需要下一輪更硬、也更直接的證據(jù)來補(bǔ)完。

【終身成就獎(jiǎng)】：CheckMate 649 五年隨訪

作為晚期胃癌免疫治療的里程碑研究，CheckMate 649 在 2025 年 ASCO?GI 公布的五年隨訪結(jié)果，用一條始終“拉開的”生存曲線，將一線納武利尤單抗聯(lián)合化療與單純化療清晰地區(qū)分開來。 在 HER2 陰性晚期 GC/GEJC/EAC 人群中，聯(lián)合組不僅顯著延長(zhǎng)中位 OS，更在 5 年時(shí)點(diǎn)依舊明顯優(yōu)于化療單藥：全球總體五年 OS 率約 15%，而化療組仍停留在個(gè)位數(shù)區(qū)間，這種“拉到第 5 年還合不攏”的差距，在純化療時(shí)代幾乎難以想象。

在中文語境中，更常被引用的是中國(guó)隊(duì)列的五年隨訪結(jié)果：在這一人群中，一線納武利尤單抗＋化療相較化療單藥，不僅中位 OS 受益明確，更把長(zhǎng)期生存實(shí)質(zhì)性抬高——PD?L1 CPS≥5 患者的五年 OS 率為 24% 對(duì) 8%，所有隨機(jī)入組中國(guó)患者為 20% 對(duì) 7%，兩條曲線從起點(diǎn)到第 5 年始終保持分離。 站在 2025 年回望，CheckMate 649 已遠(yuǎn)超一項(xiàng)單一試驗(yàn)的意義，成為衡量晚期胃癌生存改善幅度的“金標(biāo)準(zhǔn)”曲線；將其命名為“年度終身成就獎(jiǎng)”，正是對(duì)其在重塑胃癌治療格局、奠定長(zhǎng)期生存新標(biāo)準(zhǔn)方面所作貢獻(xiàn)的致敬。

來源：施大夫的筆記本

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