家里有糖尿病患者總擔(dān)心他們老了會不會被老年癡呆纏上？這個擔(dān)憂并非多余。作為全球最常見的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）的危害正持續(xù)擴(kuò)大，據(jù)《2025年世界阿爾茨海默病報告》預(yù)測，到2050年全球患者將從目前的5500萬激增至1.39億。而2型糖尿?。═2DM）正是AD最關(guān)鍵的可控風(fēng)險因素之一，會讓AD患病風(fēng)險增加1.25至1.91倍，這也讓AD被冠以“3型糖尿病”的別稱。臨床研究早已發(fā)現(xiàn)，糖尿病相關(guān)標(biāo)志物胰島淀粉樣多肽（IAPP），會在AD患者大腦中與β淀粉樣蛋白（Aβ）共同沉積，仿佛形成致命聯(lián)盟。

但長期以來，單一Aβ誘導(dǎo)的實(shí)驗?zāi)Ｐ褪冀K難以復(fù)現(xiàn)晚期AD的核心病理特征，比如成熟的tau蛋白纏結(jié)、大量神經(jīng)元死亡等，這成為AD研究的一大瓶頸。近日，發(fā)表于Adv Sci的一項研究，創(chuàng)新性地將糖尿病模擬與Aβ誘導(dǎo)相結(jié)合，成功破解這一困境，構(gòu)建出更貼近臨床實(shí)際的散發(fā)性AD腦類器官模型。

研究團(tuán)隊首先通過人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化培養(yǎng)，獲得了培養(yǎng)100天的成熟腦類器官。該類器官表達(dá)多種腦室及神經(jīng)元標(biāo)志物，具備類似人腦皮層的組織結(jié)構(gòu)，為AD病理模擬提供了理想的實(shí)驗載體。

同時，通過分子對接與動力學(xué)模擬驗證，Aβ42與hIAPP可通過氫鍵、靜電作用形成穩(wěn)定的Aβ42-hIAPP共寡聚體，其聚集速率和細(xì)胞毒性均顯著高于單獨(dú)的Aβ寡聚體（AβO）。

圖1 人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源成熟腦類器官的表征

圖2 Aβ42-hIAPP共寡聚體的體外合成及成熟腦類器官中心注射

研究采用立體定向微注射技術(shù)，將Aβ42-hIAPP共寡聚體、AβO等分別注入腦類器官中心，持續(xù)培養(yǎng)90天后發(fā)現(xiàn)，共寡聚體組誘導(dǎo)形成的Aβ斑塊直徑更大、數(shù)量更多、輪廓更清晰，類似AD患者腦中的核心斑塊；而AβO組僅能形成較小斑塊。

在tau病理方面，共寡聚體組不僅出現(xiàn)磷酸化tau（p-tau）表達(dá)顯著升高，還檢測到晚期AD特征性的“幽靈纏結(jié)”，這是tau蛋白纏結(jié)成熟的最高階段，其數(shù)量與p-tau水平均顯著高于AβO組。研究還發(fā)現(xiàn)，Aβ斑塊負(fù)荷與tau病理呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，進(jìn)一步印證了病理進(jìn)程的關(guān)聯(lián)性。

圖3 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導(dǎo)腦類器官出現(xiàn)β淀粉樣蛋白病理特征的組織學(xué)染色

圖4 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導(dǎo)腦類器官出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理特征的組織學(xué)染色

神經(jīng)炎癥是AD病理進(jìn)程的重要環(huán)節(jié)。共寡聚體組腦類器官中，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化更為顯著，胞體增大、分支增多，同時炎癥小體ASC斑點(diǎn)與炎癥因子TNF-α表達(dá)量大幅升高，且與Aβ、tau病理密切相關(guān)。

突觸損傷是AD患者認(rèn)知障礙的核心原因。共寡聚體組中，突觸前標(biāo)志物突觸素（SYP）與突觸后標(biāo)志物突觸后致密物95（PSD95）的密度和熒光強(qiáng)度均顯著降低，且與p-tau表達(dá)呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，提示突觸功能受到嚴(yán)重破壞。

更關(guān)鍵的是，共寡聚體組神經(jīng)元密度顯著下降，神經(jīng)元死亡數(shù)量達(dá)到AβO組的3.2倍，同時檢測到壞死標(biāo)志物pMLKL高表達(dá)，完美復(fù)現(xiàn)了晚期AD的神經(jīng)元退行性變特征。

圖5 Aβ42-hIAPP共寡聚體誘導(dǎo)腦類器官出現(xiàn)神經(jīng)退行性變的組織學(xué)染色

動態(tài)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，共寡聚體組與AβO組共同激活了α-亞麻酸代謝、花生四烯酸代謝通路，其中磷脂酰膽堿（PC）是核心差異代謝物。補(bǔ)充實(shí)驗證實(shí)，外源性補(bǔ)充PC可顯著減輕共寡聚體和AβO的神經(jīng)毒性，提示PC可能在維持神經(jīng)元膜完整性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

此外，共寡聚體組還存在獨(dú)特的代謝紊亂，包括甘氨酸-絲氨酸-蘇氨酸代謝下調(diào)、神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路激活等。其中，溶血磷脂酸（LPA）升高可激活EDG2受體，進(jìn)一步加劇AD病理，為開發(fā)針對性干預(yù)策略提供了新的潛在靶點(diǎn)。

綜上，這項研究首次通過hIAPP模擬2型糖尿病，利用Aβ42-hIAPP共寡聚體在人腦類器官中成功復(fù)現(xiàn)了晚期AD的核心病理特征，明確證實(shí)2型糖尿病能顯著增強(qiáng)Aβ的神經(jīng)毒性，為AD的“β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”提供了關(guān)鍵實(shí)驗支持。

該模型成功解決了傳統(tǒng)模型難以模擬晚期AD病理的痛點(diǎn)，同時通過代謝組學(xué)分析揭示了疾病進(jìn)展的潛在分子機(jī)制，為AD發(fā)病機(jī)制研究提供了更貼近臨床的實(shí)驗平臺。未來，結(jié)合微流控芯片等前沿技術(shù)，該模型有望實(shí)現(xiàn)高通量新藥篩選，為全球億萬AD患者帶來更有效的治療方案，推動神經(jīng)退行性疾病研究邁入全新階段。

無論是對基礎(chǔ)研究還是臨床轉(zhuǎn)化而言，這項研究都具有重要意義，它不僅加深了我們對AD與糖尿病關(guān)聯(lián)機(jī)制的理解，更為攻克這一重大疾病提供了切實(shí)可行的新工具和新思路。

參考文獻(xiàn)：

Yan J, Tang Z, Luo Y, et al. Islet Amyloid Polypeptide Modelled to Simulate Diabetes Co-Oligomerized with β-Amyloid 1-42 Reproducing the Pathological Cascade of Alzheimer's Disease in Human Cerebral Organoids. Adv Sci (Weinh). Published online January 22, 2026. doi:10.1002/advs.202516837

撰文 | 生物谷

編輯 | 阿拉斯加寶

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