撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

只有部分非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者受益于膀胱內(nèi)卡介苗（BCG）治療，且預(yù)測性生物標志物仍然缺乏。盡管尿液腫瘤 DNA（utDNA）分析前景廣闊，但腫瘤鄰近正常尿路上皮中的突變，即“場效應(yīng)”（field effect），限制了其特異性。

2026 年 1 月 27 日，斯坦福大學(xué)Joseph C. Liao作為共同通訊作者，William Y. Shi、Kevin J. Liu作為共同第一作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為： Field-effect-informed urine liquid biopsy for bladder cancer 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型尿液液體活檢方法，能夠更準確地預(yù)測膀胱癌患者對手術(shù)和卡介苗治療的響應(yīng)，從而實現(xiàn)個性化治療。這項技術(shù)通過消除“場效應(yīng)”（field-effect）帶來的干擾，大大提高了檢測的精準度。

場效應(yīng)：尿液檢測的“噪音”源

在膀胱癌中，非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是一種常見類型，患者通常接受手術(shù)切除腫瘤，并輔以卡介苗（BCG）免疫治療。然而，BCG 并非對所有患者都有效，且目前缺乏預(yù)測其療效的生物標志物。

尿液腫瘤 DNA（utDNA）檢測，是一種無創(chuàng)的監(jiān)測方法，但存在一個關(guān)鍵問題：但腫瘤鄰近的正常尿路上皮細胞中也存在體細胞突變，即“場效應(yīng)”（field effect），從而導(dǎo)致假陽性結(jié)果，這就像背景噪音干擾了真正的信號。

研究團隊首先發(fā)現(xiàn)，健康人群的尿液中，體細胞突變的發(fā)生率隨年齡增長而增加，這種現(xiàn)象被稱為“克隆性膀胱發(fā)生”（clonal cystopoiesis）。類似于血液中的克隆性造血，這表明年齡相關(guān)的突變積累在膀胱中也普遍存在。

創(chuàng)新方法：RePhyNERX 過濾“場效應(yīng)”突變

為了解決“場效應(yīng)”問題，研究團隊開發(fā)了名為 RePhyNERX 的統(tǒng)計方法。該方法通過比較腫瘤樣本和正常組織或治療后尿液中的突變，識別并過濾掉可能來自“場效應(yīng)”的突變，從而提升 utDNA 檢測的特異性。

在訓(xùn)練隊列中，使用治療后尿液進行過濾的效果最佳，能顯著區(qū)分患者預(yù)后（風(fēng)險比 HR=12.6）。這意味著 RePhyNERX 能有效減少假陽性，使 utDNA 檢測更可靠。

臨床驗證：區(qū)分三類治療反應(yīng)者

研究團隊前瞻性收集了 61 名接受 BCG 治療的 NMIBC 患者的尿液樣本，在手術(shù)前、BCG 治療前和治療后三個時間點進行分析。通過 RePhyNERX 增強的 utDNA 檢測，患者被分為三類分子響應(yīng)類型：

1、手術(shù)完全響應(yīng)者：手術(shù)后 utDNA 轉(zhuǎn)為陰性，占比 39.3%。這些患者可能僅通過手術(shù)即可治愈。

2、BCG 響應(yīng)者：治療前 utDNA 陽性，但治療后顯著下降，占比 27.9%。

3、無響應(yīng)者：治療后 utDNA 持續(xù)陽性或上升，占比 32.8%。

結(jié)果顯示，手術(shù)響應(yīng)者和 BCG 響應(yīng)者的復(fù)發(fā)風(fēng)險極低（無復(fù)發(fā)率分別為 87.5% 和 100%），而無響應(yīng)者 90% 出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這表明 utDNA 監(jiān)測能精準識別高�；颊摺�

分子機制：為何有人對 BCG 有效？

通過腫瘤基因和RNA測序，研究團隊首次區(qū)分了手術(shù)響應(yīng)和 BCG 響應(yīng)的生物標志物：BCG 響應(yīng)者腫瘤突變負荷（TMB）更高，且富含免疫相關(guān)基因表達（例如干擾素信號、炎癥反應(yīng)），這表明 BCG 需要預(yù)存的免疫激活環(huán)境才能起效。手術(shù)響應(yīng)者則無顯著分子特征，但腫瘤侵襲性相關(guān)通路（例如細胞周期）更活躍。

此外，T 細胞/基質(zhì)富集評分（TSE）高與 BCG 響應(yīng)正相關(guān)，這與免疫檢查點抑制劑的預(yù)測標志相似。

未來展望：個性化治療的新路徑

這項研究不僅提升了尿液液體活檢的準確性，更開辟了個性化治療的道路，例如，utDNA 陰性患者或可避免不必要的 BCG 治療，減少副作用；utDNA 陽性患者可及早接受強化治療。該技術(shù)仍需大規(guī)模臨床試驗驗證，但無疑為膀胱癌管理帶來了新希望。

此外，該方法可推廣至其他癌癥（例如肺癌、頭頸癌），解決“場效應(yīng)”問題。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01503-X