近日，浙江大學(xué)/浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“Oxidation-activated nanotherapy boosts tumor immunity and disrupts tumor-nerve crosstalk to combat bone metastases and cancer pain”的研究論文，該研究開發(fā)了一種對(duì)活性氧（ROS）有響應(yīng)的脂質(zhì)體納米平臺(tái)（LipoNCs@pGSDMB），該平臺(tái)可同時(shí)遞送一種聚合干擾素基因刺激劑（STING）激動(dòng)劑和一種壞疽病菌毒素 B（GSDMB）質(zhì)粒，用于雙重神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。在轉(zhuǎn)移性骨微環(huán)境中的腫瘤選擇性激活后，這種納米療法可誘導(dǎo) STING 驅(qū)動(dòng)的免疫啟動(dòng)和 GSDMB 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，從而引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型中，這種方法實(shí)現(xiàn)了 94%的腫瘤抑制率、完全緩解疼痛以及有效的骨修復(fù)。通過將氧化響應(yīng)納米材料工程、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)回路重編程相結(jié)合，這項(xiàng)工作建立了一個(gè)具有變革性的神經(jīng)免疫治療平臺(tái)，能夠瓦解自我強(qiáng)化的轉(zhuǎn)移微環(huán)境，同時(shí)解決其后遺癥。

骨轉(zhuǎn)移：晚期惡性腫瘤的棘手挑戰(zhàn)與治療困境

01

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的一種致命表現(xiàn)，超過 70% 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或前列腺癌患者會(huì)受到其影響。盡管在治療方面取得了一些進(jìn)展，但中位生存期仍僅限于 2 至 3 年，5 年生存率低于 10%。目前的療法只能適度延緩骨相關(guān)事件（SREs），包括溶骨性破壞和病理性骨折，但無法解決骨微環(huán)境中驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移性進(jìn)展的復(fù)雜且動(dòng)態(tài)的相互作用。骨是一個(gè)血管化和神經(jīng)支配的生態(tài)位，通過與骨內(nèi)駐留細(xì)胞的復(fù)雜相互作用支持腫瘤定植并維持疾病。有效的治療需要能夠破壞這種適應(yīng)性生態(tài)系統(tǒng)的策略。

LipoNCs@pGSDMB 對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療效果顯著增強(qiáng)

02

鑒于感覺神經(jīng)在骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展中的作用正逐漸受到認(rèn)可，研究人員接下來評(píng)估了 LipoNCs@pGSDMB 是否能調(diào)節(jié)體內(nèi)腫瘤與神經(jīng)的相互作用。先前的研究表明，在骨癌模型中，STING 激活可降低感覺神經(jīng)元的興奮性，這表明本系統(tǒng)在骨轉(zhuǎn)移環(huán)境中可能具有神經(jīng)調(diào)節(jié)的益處。為了可視化腫瘤內(nèi)感覺纖維的分布，研究人員進(jìn)行順行軸突追蹤，這些神經(jīng)節(jié)支配小鼠后肢，即股內(nèi)轉(zhuǎn)移模型中腫瘤植入的部位。雖然 DRG 神經(jīng)元的胞體位于脊柱內(nèi)，但其軸突向外周延伸，浸潤(rùn)腫瘤組織并融入局部微環(huán)境。基于 DiI 的熒光成像顯示，與 LipoNCs@pVector 組和對(duì)照組相比，LipoNCs@pGSDMB 顯著減少了腫瘤外周、中間和中心區(qū)域的感覺軸突浸潤(rùn)。

為評(píng)估腫瘤神經(jīng)調(diào)節(jié)的功能結(jié)果，研究人員對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行了步態(tài)分析，以評(píng)估其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和患肢承重情況。接受 LipoNCs@pGSDMB 治療的小鼠表現(xiàn)出患肢耐力增強(qiáng)和體重分布改善，表明其痛覺負(fù)擔(dān)減輕。同樣，包括 Von Frey 纖維測(cè)試和丙酮誘導(dǎo)的冷痛覺過敏在內(nèi)的行為疼痛測(cè)試顯示，LipoNCs@pGSDMB 組的機(jī)械和冷痛覺過敏顯著降低。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 LipoNCs@pGSDMB 不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng)和骨骼破壞，還能減輕異常神經(jīng)浸潤(rùn)和痛覺信號(hào)傳導(dǎo)，從而在骨轉(zhuǎn)移的腫瘤抑制和疼痛緩解方面提供雙重益處。

脂質(zhì)體納米囊泡@pGSDMB 展示出強(qiáng)大的腫瘤殺傷效果、神經(jīng)調(diào)節(jié)作用以及預(yù)防骨破壞能力

研究意義

03

總之，研究人員提出了一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)納米療法，該療法協(xié)同整合了 STING 激活、細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)和鈣離子回路重編程，以對(duì)抗骨轉(zhuǎn)移。通過破壞免疫抑制微環(huán)境并解除腫瘤與神經(jīng)的共生關(guān)系，LipoNCs@pGSDMB 實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤效果和有效的止痛作用。這項(xiàng)工作揭示了 VGCC 在調(diào)節(jié)腫瘤與神經(jīng)相互作用中此前未被充分重視的作用，將其定位為神經(jīng)支配腫瘤中的可操作靶點(diǎn)。這項(xiàng)工作不僅為精準(zhǔn)神經(jīng)免疫療法奠定了機(jī)制基礎(chǔ)，還強(qiáng)調(diào)了利用臨床可用的 VGCC 靶向藥物來增強(qiáng)免疫反應(yīng)和緩解癌癥相關(guān)疼痛的轉(zhuǎn)化潛力。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady1292-contributors

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