原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報》2025 年第23 期 《 醫(yī)藥合成生物制造 》

中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展取得巨大進(jìn)步，但也面臨技術(shù)革新和產(chǎn)業(yè)升級的重大挑戰(zhàn)?！犊萍紝?dǎo)報》邀請中國工程院院士鄭裕國團(tuán)隊撰文，文章綜述了合成生物制造技術(shù)體系，重點剖析了其顯著優(yōu)勢。詳細(xì)闡述了合成生物制造的創(chuàng)新應(yīng)用、實踐進(jìn)展，以及存在的關(guān)鍵問題，并最終提出具體建議。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)面向國家重大需求，面向人民生命健康，直接關(guān)系國計民生，是衡量一個國家科技創(chuàng)新能力和綜合國力的重要標(biāo)志之一。經(jīng)過數(shù)十年的快速發(fā)展，中國已成為全球最大的醫(yī)藥生產(chǎn)基地。合成生物制造作為一種顛覆性前沿技術(shù)，正逐漸成為驅(qū)動醫(yī)藥工業(yè)變革的“綠色動力”，催生新產(chǎn)業(yè)、創(chuàng)建新模式、形成新動能，實現(xiàn)從資源分子向功能分子、再向功能產(chǎn)品的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，更大程度發(fā)揮原子經(jīng)濟(jì)性。

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合成生物制造及其優(yōu)勢

合成生物制造是以多學(xué)科交叉融合為手段，改造或創(chuàng)造具有特定功能的生物體或其組分，通過過程和系統(tǒng)強化實現(xiàn)物質(zhì)的高效合成與精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，再造產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)流程，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)價值和社會效益的未來產(chǎn)業(yè)。

合成生物制造正成為先進(jìn)制造業(yè)的核心構(gòu)成，對塑造新發(fā)展格局具有重要意義。以工業(yè)催化劑為例，以可再生、可降解的蛋白質(zhì)為生物催化劑替代化學(xué)催化劑，既實現(xiàn)催化劑原料的替代，又實現(xiàn)綠色低碳生產(chǎn)。此外，通過構(gòu)建高效細(xì)胞工廠，可實現(xiàn)復(fù)雜化合物的精準(zhǔn)合成與規(guī)?；a(chǎn)。

藥品作為調(diào)節(jié)生理機能的特殊商品，在預(yù)防、治療、診斷人類疾病中發(fā)揮著不可替代的作用。合成生物制造既能為創(chuàng)新藥研發(fā)注入強勁動力，又能推動仿制藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)降價。

• 在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，合成生物制造具備更精準(zhǔn)的靶向性和更強的生理活性，為惡性腫瘤、自身免疫性疾病等重大疾病的治療帶來新突破。

• 而在仿制藥領(lǐng)域，合成生物制造不僅能嚴(yán)格控制產(chǎn)品純度和雜質(zhì)含量，確保仿制藥與原研藥在質(zhì)量和療效上的一致性，還能擺脫對昂貴化學(xué)原料和復(fù)雜反應(yīng)條件的依賴，大幅降低生產(chǎn)成本。

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醫(yī)藥的合成生物制造

2.1 化學(xué)藥的合成生物制造

2.1.1 生物催化合成醫(yī)藥化學(xué)品

合成生物制造通過藥物合成途徑設(shè)計、催化劑篩選和適應(yīng)性改造、催化體系構(gòu)建調(diào)控，實現(xiàn)藥物的高效合成（圖1）。相較于傳統(tǒng)化學(xué)合成，合成生物制造利用酶高度化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性，能夠突破復(fù)雜分子精準(zhǔn)合成、手性中心精準(zhǔn)構(gòu)筑等技術(shù)瓶頸，為眾多復(fù)雜結(jié)構(gòu)藥物的規(guī)?；a(chǎn)提供了可行路徑。

圖1 化學(xué)藥的合成生物制造

在酶的精準(zhǔn)調(diào)控方面，借助人工智能（AI）輔助的理性設(shè)計，可突破傳統(tǒng)方法僅對酶分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行微小擾動的局限，顯著提升酶的催化效率、選擇性、穩(wěn)定性等催化屬性。在催化劑固定化領(lǐng)域，新型載體材料與固定化工藝的結(jié)合，不僅解決了游離酶回收難、穩(wěn)定性差的問題，更實現(xiàn)了酶的重復(fù)利用與反應(yīng)體系的連續(xù)化操作，大幅降低了工業(yè)化應(yīng)用成本。而在催化過程智能控制方面，耦合生物傳感器與自動化反應(yīng)裝置的動態(tài)調(diào)控系統(tǒng)，可實時監(jiān)測底物消耗、產(chǎn)物生成及關(guān)鍵代謝物濃度，優(yōu)化催化過程。這些技術(shù)突破持續(xù)拓展著生物催化的應(yīng)用邊界，為其在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的規(guī)?；?、精準(zhǔn)化應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

γ?氨基丁酸（GABA）類藥物能夠跨越血腦屏障，是治療神經(jīng)退行性疾病的重大品種?；谟袡C逆合成分析，構(gòu)建了腈水解酶區(qū)域、立體選擇性水解2?取代丁二腈及催化加氫合成GABA類藥物的新路線。未反應(yīng)的底物異構(gòu)體通過原位消旋實現(xiàn)動態(tài)動力學(xué)拆分，打破動力學(xué)拆分理論產(chǎn)率僅有50%的局限，顯示出巨大的工業(yè)化潛力。

近年來，多酶級聯(lián)催化通過酶元件創(chuàng)制、多酶復(fù)合體設(shè)計與組裝調(diào)控構(gòu)建嶄新的醫(yī)藥化學(xué)品人工生物合成途徑。與酶催化或全細(xì)胞催化相比，多酶級聯(lián)合成既規(guī)避了細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)的干擾，又實現(xiàn)了多步反應(yīng)的連續(xù)轉(zhuǎn)化，為高附加值藥物分子的綠色合成提供了途徑。

2.1.2 微生物細(xì)胞工廠合成醫(yī)藥化學(xué)品

微細(xì)胞工廠構(gòu)建通過基因編輯、代謝網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)、調(diào)控元件優(yōu)化等手段，對微生物進(jìn)行定向改造，使其成為可高效合成目標(biāo)醫(yī)藥化學(xué)品的微型生產(chǎn)單元。進(jìn)一步通過強化目標(biāo)產(chǎn)物合成關(guān)鍵酶、解除代謝抑制、消除副產(chǎn)物分流等，實現(xiàn)醫(yī)藥化學(xué)品的從頭合成或半合成，從而突破傳統(tǒng)提取法對天然資源的依賴及化學(xué)合成法的工藝局限（圖2）。

圖2 微生物藥物的合成生物制造

在全細(xì)胞精準(zhǔn)模型構(gòu)建方面，已實現(xiàn)對底盤細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)模擬與定量預(yù)測。通過構(gòu)建包含上千個代謝反應(yīng)的全細(xì)胞數(shù)學(xué)模型，可指導(dǎo)關(guān)鍵節(jié)點酶的表達(dá)強度調(diào)控與代謝流定向分配。大片段基因編輯技術(shù)的成熟則大幅提升了細(xì)胞工廠的構(gòu)建效率，解決了傳統(tǒng)方法在復(fù)雜通路組裝中的效率局限。細(xì)胞適應(yīng)性進(jìn)化驅(qū)動細(xì)胞在長期傳代中積累有益突變，從而增強其工業(yè)適配性。以上技術(shù)推動微細(xì)胞工廠從“可合成”向“高效合成、穩(wěn)定生產(chǎn)”跨越，為醫(yī)藥化學(xué)品的工業(yè)化放大提供了關(guān)鍵技術(shù)保障。

以抗腫瘤藥物紫杉醇的合成為例，研究者以釀酒酵母為底盤細(xì)胞，成功重構(gòu)了紫杉醇的完整生物合成通路。在此基礎(chǔ)上，通過耦合甲基轉(zhuǎn)移酶等關(guān)鍵酶的定向改造，實現(xiàn)了紫杉醇側(cè)鏈的胞內(nèi)修飾，構(gòu)建完整的紫杉醇合成體系，大幅縮短生產(chǎn)周期，降低了對珍稀植物資源的依賴。

兩性霉素是由結(jié)節(jié)鏈霉菌產(chǎn)生的一種多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有重要的廣譜抗真菌作用，廣泛用于全身性真菌感染的治療。研究者建立了兩性霉素B抑菌圈高通量篩選方法，篩選到兩性霉素B合成顯著提升的結(jié)節(jié)鏈霉菌，并通過定量表達(dá)和定點改造關(guān)鍵合成酶，完全消除副產(chǎn)物兩性霉素A的合成。

2.2 現(xiàn)代中藥的合成生物制造

中藥是中國獨具特色的醫(yī)藥衛(wèi)生資源。合成生物制造基于培養(yǎng)條件模擬和多組學(xué)分析，明確靈芝、冬蟲夏草、茯苓等中藥生產(chǎn)菌株遺傳背景、代謝特征，發(fā)揮液體深層發(fā)酵等技術(shù)優(yōu)勢，實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化高效生產(chǎn)。

發(fā)酵調(diào)控作為合成生物制造工業(yè)化生產(chǎn)的核心支撐技術(shù)，是指通過對發(fā)酵過程關(guān)鍵參數(shù)的動態(tài)監(jiān)測與系統(tǒng)優(yōu)化，以實現(xiàn)細(xì)胞工廠高效、穩(wěn)定生產(chǎn)目標(biāo)產(chǎn)物的技術(shù)體系。研究者開發(fā)了紅外在線傳感、拉曼光譜在線監(jiān)測等先進(jìn)檢測技術(shù)，推動動態(tài)精準(zhǔn)調(diào)控策略的實施。此外，過程機理模型的建立實現(xiàn)了對代謝產(chǎn)物合成規(guī)律的深度解析。以上技術(shù)不僅顯著降低了發(fā)酵過程的能耗、物耗，更打破了傳統(tǒng)經(jīng)驗化放大技術(shù)的效率瓶頸，為中藥的工業(yè)化量產(chǎn)提供了高效、穩(wěn)定的工程化解決方案。

冬蟲夏草作為傳統(tǒng)名貴中藥材，對溫度、濕度、含氧量等因素有特殊要求。研究者基于微生物生長、形態(tài)、代謝特征分析，分離得到的中國被毛孢（

Hirsutella sinensis

復(fù)方丹參制劑是治療冠心病和心絞痛的常用中藥復(fù)方，主要由丹參、三七和冰片組成。研究者通過對中藥活性成分異源合成，首次在單一釀酒酵母細(xì)胞中并行重構(gòu)了三七皂苷前體原人參二醇、丹參酮前體次丹參酮二烯以及冰片這3類不同物種來源的代謝途徑，構(gòu)建了“復(fù)方丹參酵母1.0”。通過構(gòu)建的萜類合酶篩選框架，實現(xiàn)了關(guān)鍵合成元件的挖掘與適配。該工作首次實現(xiàn)了跨物種、多組分中藥復(fù)方的合成生物學(xué)仿生合成，為中藥復(fù)方的綠色智能制造與資源可持續(xù)利用奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

2.3 大分子藥物的合成生物制造

通過理性設(shè)計基因序列，可對抗體、多肽等大分子的靶向結(jié)構(gòu)域進(jìn)行定向改造，結(jié)合重組蛋白的翻譯后修飾，可提高大分子藥的特異性和靶向性，利用CRISPR?Cas9等技術(shù)可精準(zhǔn)改造宿主細(xì)胞的代謝通路，快速構(gòu)建高產(chǎn)工程菌株或細(xì)胞系，實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的高效、穩(wěn)定表達(dá)。

胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）受體激動劑多肽藥物在治療II型糖尿病中具有重要應(yīng)用，可以解除和控制糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)的低血糖、高血壓、體重失控等病癥。通過基因編輯技術(shù)，可將宿主細(xì)胞中GLP?1多肽的表達(dá)量提升數(shù)倍。同時，利用合成生物學(xué)構(gòu)建的新型宿主細(xì)胞，可有效規(guī)避多肽被蛋白酶降解的問題。通過基因敲除技術(shù)，確保GLP?1多肽在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)與積累。

重組人胰島素是治療糖尿病的關(guān)鍵藥物，可以通過多種途徑降低血糖，為糖尿病患者維持正常代謝提供關(guān)鍵支持。研究者開發(fā)了基于熒光假單胞菌的新型微生物細(xì)胞工廠來合成胰島素，實現(xiàn)了目標(biāo)蛋白的高效可溶性表達(dá)，顯著減少了傳統(tǒng)系統(tǒng)中常見的包涵體形成問題。該工藝成功證明了熒光假單胞菌作為工業(yè)化生產(chǎn)胰島素和其他復(fù)雜重組蛋白平臺的巨大潛力與優(yōu)勢。

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結(jié)論與展望

合成生物制造通過生物催化、多酶級聯(lián)、細(xì)胞工廠構(gòu)建及微生物發(fā)酵等核心技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用，已在醫(yī)藥化學(xué)品合成領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)綠色化、高效化、可持續(xù)化發(fā)展提供了核心驅(qū)動力，強有力地推動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級。展望未來：

• 一方面，隨著AI輔助設(shè)計、高通量篩選、動態(tài)代謝調(diào)控等技術(shù)的深度融合，酶的催化效率、細(xì)胞工廠的產(chǎn)物合成能力將持續(xù)突破，推動更多高難度醫(yī)藥化學(xué)品實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；

• 另一方面，跨學(xué)科交叉融合將加速實驗室創(chuàng)新向產(chǎn)業(yè)級應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本、提升產(chǎn)品質(zhì)量。合成生物制造將重塑醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局，為人類健康事業(yè)與可持續(xù)發(fā)展貢獻(xiàn)更大力量。

本文作者：湯曉玲、高炬燦、鄭仁朝、鄭裕國

作者簡介：湯曉玲，浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院、綠色化學(xué)合成與轉(zhuǎn)化技術(shù)全國重點實驗室，教授，研究方向為生物催化轉(zhuǎn)化；鄭裕國（通信作者），浙江工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院、綠色化學(xué)合成與轉(zhuǎn)化技術(shù)全國重點實驗室，教授，中國工程院院士，研究方向為醫(yī)藥、農(nóng)藥和營養(yǎng)化學(xué)品生物制造工程技術(shù)創(chuàng)新。

文章來 源 ： 湯曉玲, 高炬燦, 鄭仁朝, 等. 醫(yī)藥合成生物制造[J]. 科技導(dǎo)報, 2025, 43(23): 33?39 .

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