摘要

隨著技術(shù)發(fā)展, 創(chuàng)新型重組單克隆抗體的分子實(shí)體更加多樣, 能夠更好地滿足臨床需求。越來越多的創(chuàng)新型單克隆抗體產(chǎn)品因其顯著的臨床效果, 通過加速的監(jiān)管途徑申報上市, 為了應(yīng)對藥物快速開發(fā)過程中面臨的藥學(xué)開發(fā)挑戰(zhàn), 有必要引入科學(xué)的監(jiān)管工具。本文匯總了國內(nèi)外部分監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于平臺知識的定義及對加速開發(fā)中使用平臺知識支持藥學(xué)研發(fā)的規(guī)定, 并結(jié)合我國的實(shí)際國情分析了平臺知識使用益處和挑戰(zhàn), 以期為后續(xù)該監(jiān)管工具的使用提供參考建議。

正文

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平臺技術(shù)及國內(nèi)外監(jiān)管立場

重組單克隆抗體(以下簡稱“單抗”)制品系指采用各種單克隆篩選技術(shù)、重組DNA技術(shù)及細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的單抗藥物。自1986年美國FDA批準(zhǔn)了第一個用于抗腎移植排異反應(yīng)的鼠源單抗muromonab-CD3后, 單抗藥物已經(jīng)越來越廣泛地用于包括腫瘤和自身免疫性疾病等多種疾病的治療。隨著技術(shù)的發(fā)展, 重組單抗由最初的鼠源單抗逐步發(fā)展為人鼠嵌合單抗、人源化單抗、全人源單抗。目前的工程技術(shù)已經(jīng)能夠達(dá)到根據(jù)預(yù)期用途對抗體分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計的水平, 因此單抗類產(chǎn)品除包括傳統(tǒng)意義上的完整的免疫球蛋白外, 還包括雙特異性抗體、抗體片段、抗體融合蛋白、抗體偶聯(lián)藥物等。2021年2月, Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表題為“FDA approves 100th monoclonal antibody product”的文章, 統(tǒng)計了美國FDA前100個獲批抗體的審批情況。我國第一個重組單抗于1999年批準(zhǔn)上市, 同樣是CD3靶點(diǎn)用于抗腎移植排異反應(yīng)。2016年前，我國批準(zhǔn)重組抗體類產(chǎn)品共計15個, 從2017年開始重組單抗上市產(chǎn)品呈現(xiàn)指數(shù)增長, 截至2024年8月, 國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)共批準(zhǔn)抗體100個(不含生物類似藥)。近年來重組單抗快速上市, 一方面得益于行業(yè)技術(shù)的發(fā)展和知識的積累, 使重組單抗從實(shí)驗(yàn)室到病床(from bench to bed)的時間縮短; 另一方面得益于各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)推出的各項(xiàng)鼓勵政策, 如我國NMPA設(shè)置優(yōu)先審評通道、歐洲EMA設(shè)置的PRIME項(xiàng)目、美國FDA設(shè)置的突破療法項(xiàng)目等, 相關(guān)加速審評通道有效縮短了相關(guān)藥品的審評時限, 加速了未滿足臨床需求藥品的上市。在藥品加速開發(fā)的過程中, 藥學(xué)開發(fā)需要在滿足風(fēng)險控制的基礎(chǔ)上盡量壓縮時間, 因此需要開發(fā)和采用新的監(jiān)管工具以適應(yīng)新形勢下的藥物研發(fā)速度和監(jiān)管需求。

為了應(yīng)對藥物快速開發(fā)過程中面臨的藥學(xué)開發(fā)挑戰(zhàn), 歐洲EMA和美國FDA于2018年召開聯(lián)合會議討論如何確定科學(xué)的監(jiān)管方案, 以解決藥物加速開發(fā)過程中藥學(xué)審評經(jīng)常遇到的挑戰(zhàn)。根據(jù)公開發(fā)表的會議紀(jì)要顯示, 與會雙方認(rèn)為先驗(yàn)知識(含平臺知識)能夠幫助藥品在快速開發(fā)過程中建立整體工藝策略、設(shè)置質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度、加快工藝驗(yàn)證, 是一種科學(xué)的監(jiān)管手段。之后, 為了解決申請人在加速開發(fā)中化學(xué)、生產(chǎn)與質(zhì)量控制(chemistry, manufacturing and controls, CMC)開發(fā)方面遇到的困難，歐洲EMA在2021年發(fā)布了一份指南, 為納入PRIME項(xiàng)目的申請人提供了“指南工具包”, 以指導(dǎo)申請人對申報資料中藥學(xué)數(shù)據(jù)模塊3(M3)和模塊2.3(M2.3)的數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。該草案中歐洲EMA建議研發(fā)者在產(chǎn)品早期開發(fā)時, 考慮利用科學(xué)的工具進(jìn)行藥學(xué)開發(fā), 以應(yīng)對在上市申報階段完成藥學(xué)開發(fā)的挑戰(zhàn)。該指南中提供的科學(xué)工具包括建模、平臺技術(shù)和分析技術(shù)等。美國FDA也在2024年發(fā)布了《藥品開發(fā)中平臺技術(shù)認(rèn)定程序的行業(yè)指南》, 該指南說明了使用平臺技術(shù)的益處包括可能使藥物開發(fā)、生產(chǎn)及審評效率顯著提高, 該指南還以舉例的方式說明了包括單抗在內(nèi)的產(chǎn)品獲得平臺技術(shù)認(rèn)定資格應(yīng)具備的關(guān)鍵要素。我國在已經(jīng)發(fā)布的《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中也對平臺技術(shù)進(jìn)行了定義, 明確平臺技術(shù)中獲得的經(jīng)驗(yàn)和知識可用于快速評估和開發(fā)符合平臺界限的新產(chǎn)品及新產(chǎn)品開發(fā)過程中的藥學(xué)變更。

目前, 不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)在其公開的監(jiān)管文件中不同程度地涉及基于平臺的監(jiān)管工具, 但不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于平臺的定義及平臺技術(shù)/知識在藥物開發(fā)中的應(yīng)用程度不完全相同(見表1)。雖然在定義和應(yīng)用程度上存在差異, 但是可以看出不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)均認(rèn)為基于平臺獲得的知識, 能夠支持新產(chǎn)品的開發(fā), 加快研發(fā)速度。

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平臺技術(shù)應(yīng)用的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

相較于目前常規(guī)的單抗開發(fā)方法, 基于平臺的重組單抗開發(fā)可被認(rèn)為是一種增強(qiáng)的藥物開發(fā)方法。使用該方法需要申請人在多個類似單抗的開發(fā)過程中對產(chǎn)品和工藝知識進(jìn)行系統(tǒng)研究, 能夠充分對產(chǎn)品特異性和平臺共性的元素進(jìn)行識別, 并明確定義平臺的邊界值。若申請人在既往類似產(chǎn)品開發(fā)中基于質(zhì)量源于設(shè)計(quality by design, QbD)進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā), 有助于申請人較全面地了解工藝對產(chǎn)品的影響, 進(jìn)而有助于建立平臺技術(shù)。此外, 平臺技術(shù)是一種動態(tài)的知識管理策略。平臺技術(shù)確立后, 后續(xù)符合平臺技術(shù)定義的單抗可合理減免某些研究, 此外也應(yīng)在后續(xù)開發(fā)單抗中進(jìn)一步研究、驗(yàn)證已有平臺的穩(wěn)健性, 并將新獲得的知識進(jìn)一步納入平臺中, 對平臺技術(shù)進(jìn)行完善。因此, 利用平臺技術(shù)作為監(jiān)管工具, 除了能夠提高創(chuàng)新產(chǎn)品藥學(xué)研發(fā)速度外, 還能夠促進(jìn)申請人采用基于QbD的開發(fā)策略, 加強(qiáng)申請人的內(nèi)部知識管理能力, 并完善對產(chǎn)品的全生命周期管理。

雖然平臺技術(shù)是一種科學(xué)的監(jiān)管工具, 目前公開可查的指南中不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)不同程度地認(rèn)可了平臺技術(shù)在CMC開發(fā)中的應(yīng)用, 并提供了不同程度的指導(dǎo), 但對于平臺技術(shù)在各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的應(yīng)用情況, 尚未查詢到公開數(shù)據(jù)。與常規(guī)藥學(xué)開發(fā)相比, 在使用該工具時, 無論對于申請人還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會存在挑戰(zhàn): 平臺技術(shù)需要申請人基于多個類似產(chǎn)品的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)建立, 需要申請人能夠有效識別不受產(chǎn)品特異性影響的工藝和產(chǎn)品知識, 并且科學(xué)合理地確定相關(guān)控制的邊界值, 以確保在不同產(chǎn)品中界定的平臺技術(shù)都能達(dá)到對工藝和產(chǎn)品的有效控制。平臺技術(shù)的使用有利于有經(jīng)驗(yàn)的申請人提升創(chuàng)新藥的開發(fā)速度, 但對于缺乏經(jīng)驗(yàn)的申請人, 面臨激烈的藥物創(chuàng)新形式, 更加需要在開發(fā)過程中合理平衡臨床進(jìn)度和藥學(xué)開發(fā)進(jìn)度。另外, 由于不同申請人的開發(fā)策略差異和經(jīng)驗(yàn)積累程度的不同, 如何判斷平臺技術(shù)穩(wěn)健性是監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要面臨的挑戰(zhàn)。如何準(zhǔn)確定義平臺技術(shù)、合理確定平臺技術(shù)的相關(guān)數(shù)據(jù)在新產(chǎn)品中的應(yīng)用程度, 一方面需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)對產(chǎn)品和工藝知識深刻理解, 能夠?qū)赡艽嬖诘娘L(fēng)險進(jìn)行有效識別; 另一方面, 需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定更加具體的技術(shù)指南明確平臺技術(shù)的建立和使用。此外, 由于平臺技術(shù)的建立涉及多個產(chǎn)品, 因此可能需要品種信息之間交叉引用等問題, 需要申請人加強(qiáng)內(nèi)部資料管理能力, 也可能涉及部分監(jiān)管工作流程的調(diào)整。

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總結(jié)與展望

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公布的《2024年度藥品審評報告》顯示, 2024年我國上市48個創(chuàng)新藥, 其中生物制品22個, 而生物制品中重組單抗類產(chǎn)品有13個。2024年附條件批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品共有29個, 其中重組單抗類產(chǎn)品有9個。因此, 有必要引入科學(xué)的監(jiān)管工藝進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)新單抗產(chǎn)品的審評。此外, 目前中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模躍居全球第二, 創(chuàng)新藥的在研數(shù)目在全球占30%。國內(nèi)重組單抗已經(jīng)具備一定的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)實(shí)施平臺技術(shù), 并且平臺技術(shù)的實(shí)施有利于進(jìn)一步激發(fā)企業(yè)的創(chuàng)新活力, 提升創(chuàng)新速度, 降低研發(fā)成本, 有利于解決臨床用藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性。

參考文獻(xiàn)

詳見《中國新藥雜志》 2025年 第34卷第24期

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