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羰基化合物和活潑亞甲基化合物在弱堿性胺催化下縮合制備α，β-不飽和羰基化合物的反應(yīng)。E. Knoevenagel在1896年首先報(bào)道了此反應(yīng)，因此被稱為Knoevenagel縮合反應(yīng)。Knoevenagel 反應(yīng)是對(duì)的改進(jìn)，活潑亞甲基化合物的存在，使得弱堿作用下，就能產(chǎn)生足夠濃度的碳負(fù)離子進(jìn)行親核加成。弱堿的使用避免了醛酮的自身縮合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能進(jìn)行反應(yīng)，擴(kuò)大了適用范圍。該反應(yīng)主要用來(lái)制備 α,β-不飽和化合物。

反應(yīng)特點(diǎn)：一、醛的反應(yīng)速率快于酮；二、常用的活潑亞甲基化合物通常有兩個(gè)吸電子取代基，常見(jiàn)的有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事實(shí)上任何含有能被堿除去氫原子的 C-H 鍵化合物都能發(fā)生此反應(yīng)；三、反應(yīng)常用的堿性催化劑有哌啶、吡啶、喹啉和其他一級(jí)胺、二級(jí)胺、三級(jí)胺等，另外還有上述胺的鹽，Lewis酸三級(jí)胺絡(luò)合物（e.g., TiCl4/Et3N），氟化鉀和磷酸鋁等無(wú)機(jī)物也可以催化此反應(yīng)；四、此反應(yīng)會(huì)生成水，除水可以使反應(yīng)平衡向產(chǎn)物方向移動(dòng)，因此利用分水器除水，加入分子篩或其他除水試劑去除反應(yīng)生成的水可以提高產(chǎn)率；五、反應(yīng)溶劑通常使用極性非質(zhì)子溶劑（如DMF)，因?yàn)橘|(zhì)子性溶劑會(huì)抑制1,2-消除步驟；六、反應(yīng)生成的二羧基產(chǎn)物，可以水解脫羧得到相應(yīng)的α,β-羰基化合物；

七、R3和R4 或者R5和 R6基團(tuán)不同時(shí)，產(chǎn)物是幾何異構(gòu)體的混合，具體的選擇性和空間效應(yīng)有關(guān)；

八、通常熱力學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)物是主要產(chǎn)物。

反應(yīng)機(jī)理

胺作為堿對(duì)活潑亞甲基進(jìn)行拔氫，得到碳負(fù)離子。另一分子的胺再和羰基化合物縮合得到亞胺離子。碳負(fù)離子進(jìn)攻亞胺離子，1,2-消除脫掉胺，水解脫羰，得到產(chǎn)物。

三級(jí)胺催化機(jī)理：

反應(yīng)實(shí)例

【J. Med. Chem. 1994, 37, 3977-3985】

【 J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7426-7427】

【J. Org. Chem.1996, 61, 2839-2844】

【J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 11353-11354】

【Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2045-2047】

【Synth. Commun. 2005, 35, 739-744】

【Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 36-45】

【Org. Lett. 2013, 15, 1854–1857】

Emil Knoevenagel (1865-1921) 生于德國(guó)漢諾威。在哥廷根大學(xué)師從Victor Meyer和Gattermann，1889年獲得Ph.D.學(xué)位。1900年出任海德堡大學(xué)的正教授。1914年爆發(fā)一戰(zhàn)，Knoevenagel從軍，任參謀。戰(zhàn)后，繼續(xù)進(jìn)行研究工作。1921年死于闌尾切除手術(shù)。

參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Knoevenagel condensation，page 345-346.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Knoevenagel Condensation，page 242-243.

三、化學(xué)空間：https://cn.chem-station.com/reactions/2014/03/%e5%85%8b%e8%84%91%e6%96%87%e7%9b%96%e5%b0%94%e7%bc%a9%e5%90%88%e5%8f%8d%e5%ba%94%ef%bc%88knoevenagel-condensation%ef%bc%89.html