作者：雨過天晴

就在不久前，頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》背靠背發(fā)表了兩項重磅研究，兩項研究共同指向了一個關(guān)鍵蛋白——FSP1（鐵死亡抑制蛋白1）。研究證實，通過抑制FSP1，可以成功在肺腺癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中誘導(dǎo)鐵死亡，從而遏制腫瘤生長。此次取得的突破性進展，也讓“鐵死亡”這一新型抗癌療法再次成為各界關(guān)注的焦點。

圖片來源：Nature官網(wǎng)

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什么是“鐵死亡”？

要理解這次突破的意義，我們首先要了解什么是“鐵死亡”。

顧名思義，鐵死亡是一種與鐵密切相關(guān)的細胞死亡方式，它是2012年由哥倫比亞大學(xué)研究團隊首次發(fā)現(xiàn)的新型程序性死亡模式，與我們熟知的細胞凋亡有著本質(zhì)區(qū)別。其核心機制是：細胞內(nèi)鐵離子過量積累后，會催化脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有毒性的活性氧，這些活性氧會不斷破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細胞膜破裂、細胞崩潰死亡。通俗來講，就是癌細胞被自身過度氧化的脂質(zhì)“毒死”了。

這種死亡方式本是機體清除異常細胞的天然防御機制，但狡猾的癌細胞為了存活，進化出了專門的“防護系統(tǒng)”來逃避鐵死亡。鐵死亡與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其對于肺癌而言，肺癌細胞常常通過調(diào)控鐵死亡相關(guān)通路來增強自身的存活和耐藥能力，這也是部分肺癌患者對傳統(tǒng)放化療產(chǎn)生耐藥的重要原因之一。誘導(dǎo)肺癌細胞發(fā)生鐵死亡，就成為了一種極具潛力的抗癌新方向。

在過去的研究中，科學(xué)界的目光主要集中在一種名為GPX4的蛋白上。研究發(fā)現(xiàn)，GPX4是鐵死亡的核心抑制因子，它能通過催化脂質(zhì)過氧化物還原，減少活性氧積累，從而幫癌細胞避開鐵死亡。但隨著研究深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)靶向GPX4的治療存在明顯瓶頸：GPX4在正常細胞中也扮演著重要的保護角色，抑制它會對正常組織造成嚴重損傷，尤其是某些重要臟器（如腎臟）毒性較大，大大限制了其臨床應(yīng)用。

而此次《Nature》發(fā)表的兩項研究，徹底顛覆了過去的認知。研究證實，除了GPX4之外，FSP1（鐵死亡抑制蛋白1）是另一個關(guān)鍵的鐵死亡抑制蛋白，且對于肺腺癌而言，F(xiàn)SP1的作用更為關(guān)鍵、更具治療潛力。FSP1通過還原輔酶Q10（一種強效抗氧化劑）來抑制脂質(zhì)過氧化，為癌細胞構(gòu)建了第二道“防護墻”，甚至在GPX4功能受抑制時，還可成為癌細胞逃避死亡的“備用生命線”。這一發(fā)現(xiàn)讓抗癌研究的重心從GPX4轉(zhuǎn)向了FSP1，也恰恰因此打開了肺癌治療的新突破口。

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靶向FSP1 為肺癌帶來新策略

《Nature》此次最新發(fā)表的兩項研究重點聚焦肺腺癌與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，共同驗證了靶向FSP1的抗癌價值。其中，針對肺癌的研究成果尤為值得關(guān)注，為臨床治療提供了清晰的新策略。

研究團隊首先通過分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺腺癌組織中FSP1的表達水平顯著高于正常肺組織，且FSP1高表達與患者腫瘤分期進展呈正相關(guān)——分期越晚，F(xiàn)SP1表達越高；更重要的是，F(xiàn)SP1高表達的肺腺癌患者，生存期明顯更短，這直接證實了FSP1與肺癌預(yù)后的關(guān)聯(lián)。在肺癌小鼠模型中，研究人員通過基因編輯技術(shù)敲除FSP1編碼基因后，腫瘤生長被顯著抑制，腫瘤負擔(dān)大幅降低，這進一步證明FSP1是肺癌細胞存活的“必需因子”。

更具突破性的是，研究團隊研發(fā)出首個具備體內(nèi)活性的FSP1抑制劑——icFSP1，并在多種臨床前模型中驗證了其治療效果。無論是攜帶KRAS、EGFR、STK11或KEAP1等不同驅(qū)動突變的人源肺癌移植瘤模型，還是更貼近臨床實際的患者來源異種移植模型，icFSP1單藥治療都能顯著抑制腫瘤生長，同時大幅延長荷瘤小鼠的生存期。更令人欣喜的是，實驗證實FSP1在正常組織中并非必需，因此icFSP1對正常細胞的損傷極小，安全性更有保障，解決了此前靶向GPX4的核心痛點。這有力地提出并驗證了“靶向FSP1誘導(dǎo)鐵死亡”可以作為一種安全、有效且可能具有廣譜適用性的肺癌治療新策略。尤其對于攜帶上述難治突變的肺腺癌患者，這一策略很可能打開一扇新的大門。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了增強治療效果的關(guān)鍵組合方式：FSP1抑制劑與飲食調(diào)節(jié)或代謝調(diào)節(jié)相結(jié)合，能進一步提升癌細胞殺傷效果。由于FSP1的抗氧化作用依賴維生素E等物質(zhì)，限制飲食中維生素E的攝入，就能削弱癌細胞的“防護能力”，與icFSP1形成協(xié)同效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提示，“藥物+代謝干預(yù)”可能成為未來誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥的“黃金組合”。

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從概念到現(xiàn)實的跨越

“鐵死亡”療法被寄予厚望

“鐵死亡”療法并非一夜之間出現(xiàn)。自2012年該概念被正式提出以來，相關(guān)研究經(jīng)歷了快速發(fā)展的十年，每一步突破都讓抗癌治療的方向更加清晰。

2014年，首次證實GPX4是鐵死亡的主要抑制因子，為鐵死亡療法奠定了基礎(chǔ)；2019年，研究證實FSP1是除GPX4之外的第二個關(guān)鍵鐵死亡抑制蛋白，打破了“GPX4唯一核心”的認知；2023年，首款靶向鐵死亡小分子藥物進入臨床試驗階段；此后，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡療法不僅能直接殺傷癌細胞，還能與免疫治療協(xié)同作用，甚至對耐藥性和轉(zhuǎn)移性癌癥有效，成為攻克癌癥難題的重要方向。

而此次《Nature》發(fā)表的兩項研究，實現(xiàn)了從基礎(chǔ)機制到臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵跨越——不僅明確了FSP1在肺腺癌中的核心作用，更成功研發(fā)出可用于體內(nèi)治療的FSP1抑制劑，完成了在多種臨床前模型中的有效性和安全性驗證。

研究團隊表示，下一步的工作將致力于優(yōu)化FSP1抑制劑的藥理性質(zhì)（如提高選擇性、降低潛在副作用），并積極探索該策略在胰腺癌等其他“難治型”實體瘤中的應(yīng)用潛力。

科學(xué)的腳步從未停歇，從實驗室到病床旁的道路雖仍需要時間與嚴謹?shù)呐R床試驗去驗證，但這一次，我們真切地看到，一扇全新的大門已經(jīng)打開。對于正在與肺癌抗?fàn)幍幕颊吆图彝ザ?，每一次這樣的基礎(chǔ)科學(xué)突破，都是黑暗中匯聚起來的光，照亮著前行的道路，為生命帶來新的希望。

參考文獻

Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09710-8

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