撰文 |Sure

克羅恩病（Crohn’s disease,CD） 是一種累及胃腸道的慢性、復(fù)發(fā)再緩解的炎癥性疾病，全球患者超過(guò)700萬(wàn)人【1-3】。近年來(lái)，大量研究提出免疫代謝（Immunometabolism）異常是CD的核心發(fā)病機(jī)制之一【4,5】。免疫代謝指的是免疫細(xì)胞的代謝狀態(tài)與氧化還原穩(wěn)態(tài)（Redox homeostasis）直接決定免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱與炎癥程度，并且這一過(guò)程明顯受到飲食結(jié)構(gòu)和特定營(yíng)養(yǎng)成分（如脂肪酸）的攝入水平調(diào)控。隨著西方飲食的流行，CD發(fā)病率在全球持續(xù)上升。西方飲食的核心特征是富含高飽和脂肪酸、高ω-6多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids,PUFAs），同時(shí)人為補(bǔ)充ω-3 PUFAs。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ω-6與 ω-3 PUFAs 的高攝入顯著增加CD風(fēng)險(xiǎn)【6】，這提示我們腸道能夠感知西方飲食富集的特定脂質(zhì)，并觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)。但關(guān)鍵問題是，腸道是通過(guò)哪一種細(xì)胞？哪一種分子機(jī)制來(lái)感知這些脂肪酸的？這一機(jī)制仍不清楚。

近日，來(lái)自澳大利亞因斯布魯克醫(yī)科大學(xué)的Timon E. Adolph在Cell Metabolism上發(fā)表了研究論文Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)西方飲食中的多不飽和脂肪酸通過(guò)激活潘氏細(xì)胞中RXRα–CXCL1軸在GPX4失衡背景下誘導(dǎo)克羅恩病樣小腸炎，該通路可被異維A酸藥物干預(yù)。

潘氏細(xì)胞（Paneth cells） 是小腸特有的上皮細(xì)胞（Intestinal epithelial cells, IECs），同時(shí)具有上皮功能和類白細(xì)胞免疫功能。它們是小腸先天免疫的哨兵，在小鼠中是小腸炎癥的起源細(xì)胞，且對(duì)高脂飲食高度敏感。RXRα（Retinoid X receptor alpha，視黃酸X受體α） 是一個(gè)核受體轉(zhuǎn)錄因子，作為PUFA的受體同時(shí)還調(diào)控潘氏細(xì)胞分化。鑒于這些背景，作者想要弄清楚RXRα是否在CD中被激活以及與潘氏細(xì)胞之間的關(guān)系。通過(guò)120例CD患者的回腸黏膜RNA-seq、獨(dú)立人群驗(yàn)證隊(duì)列、scRNA-seq等，作者發(fā)現(xiàn)RXRα轉(zhuǎn)錄活性在CD回腸黏膜中升高約2倍，RXRα靶基因在CD中顯著上調(diào)，且RXRα活性與多種CD相關(guān)炎癥因子呈正相關(guān)關(guān)系。scRNA-seq和組織成像分析發(fā)現(xiàn)，RXRα活性特異性在腸上皮細(xì)胞，尤其是潘氏細(xì)胞中升高，而非免疫細(xì)胞。這些結(jié)果表明，RXRα在CD患者的小腸上皮，尤其是潘氏細(xì)胞中處于異常激活狀態(tài)，且與炎癥基因網(wǎng)絡(luò)高度耦聯(lián)。

因?yàn)楦逷UFA飲食是CD的環(huán)境危險(xiǎn)因素，潘氏細(xì)胞是CD的初始病變細(xì)胞，且RXRα是PUFA的核受體。因此，作者通過(guò)遺傳學(xué)和分子機(jī)制實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證這一系列現(xiàn)象背后的因果關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的PUFA進(jìn)入了腸上皮細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，只有特定PUFA（ω-6、 ω-3）能與RXRα緊密結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄活性。此外，作者還構(gòu)建潘氏細(xì)胞特異性敲除谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）小鼠，這是為了在體內(nèi)制造一個(gè)對(duì) PUFA高度敏感的腸上皮狀態(tài)，來(lái)驗(yàn)證RXRα的異常激活是否真的是由PUFA過(guò)量觸發(fā)，并且是否足以驅(qū)動(dòng)克羅恩樣腸炎。結(jié)果證實(shí)，GPX4缺失加高PUFA飲食能穩(wěn)定誘發(fā)克羅恩樣小腸炎，而GPX4存在則不一定導(dǎo)致腸炎。而同時(shí)缺失GPX4和RXRα，即使高PUFA飲食也不再引發(fā)腸炎。這說(shuō)明GPX4缺失是允許PUFA激活RXRα的代謝前提，RXRα是炎癥的轉(zhuǎn)錄執(zhí)行因子通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活CXCL1觸發(fā)CD樣小腸炎。

文章的最后，作者想要探究針對(duì)RXRα的藥物調(diào)控是否可以作為治療CD的潛在策略。作者利用RXRα的拮抗劑和激動(dòng)劑分別處理CD小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RXRα激動(dòng)劑（如異維A酸）和拮抗劑均可抑制PUFA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。其中激動(dòng)劑的抑制作用說(shuō)明RXRα的激動(dòng)劑可與PUFA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RXRα。口服異維A酸可顯著減輕兩種CD小鼠模型的腸炎。作者還分析了TriNetX人群數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)接受異維 A 酸治療的痤瘡患者未來(lái)發(fā)生CD的風(fēng)險(xiǎn)降低了約30%，且對(duì)其他腸炎無(wú)保護(hù)作用。這些結(jié)果提示我們，RXRα 是一個(gè)可藥物靶向的CD上游代謝炎癥開關(guān)，異維A酸可能具備潛在的CD預(yù)防或治療效果。

總的來(lái)說(shuō)，本研究發(fā)現(xiàn)，西方飲食中富含的多不飽和脂肪酸可通過(guò)激活腸上皮潘氏細(xì)胞中的RXRα轉(zhuǎn)錄通路，驅(qū)動(dòng)CXCL1介導(dǎo)的慢性小腸炎，模擬克羅恩病的發(fā)生機(jī)制。GPX4的缺失使這一脂質(zhì)感知炎癥通路失控，是PUFA致病效應(yīng)的關(guān)鍵代謝前提。功能與人群數(shù)據(jù)表明，RXRα的藥物調(diào)控可阻斷該通路并降低克羅恩病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示該軸具有明確的治療潛力。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.008

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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