撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 疫苗，由純化的經(jīng)過核苷修飾的mRNA被脂質納米顆粒（LNP）封裝而成，mRNA 疫苗通過促進濾泡輔助性 T（Tfh）細胞分化來激發(fā)保護性抗體。而遞送 mRNA 疫苗的脂質納米顆粒（LNP）本身具有固有的佐劑活性。然而，核苷修飾的 mRNA 被感知的程度及其對 Tfh 細胞反應的貢獻，仍不明確。

2025 年 12 月 16 日，賓夕法尼亞大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Distinct components of mRNA vaccines cooperate to instruct efficient germinal center responses 的研究論文。

該研究揭示了 mRNA 疫苗在體內激發(fā)強大的免疫反應，是其兩大核心組件——核苷修飾的 mRNA和脂質納米顆粒（LNP）——默契配合的結果，它們像一對黃金搭檔，共同指導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生高效的生發(fā)中心（GC）反應，從而生成持久的中和抗體和記憶 B 細胞。

這項研究強調了 mRNA-LNP 疫苗的雙重免疫作用機制，并揭示了 mRNA 和 LNP 組分的不同佐劑特性，為疫苗的理性設計鋪平了道路。未來，隨著對免疫機制的深入理解，mRNA 技術有望為人類健康帶來更多突破。

mRNA 疫苗為何如此強大？

以預防病毒感染的 mRNA 疫苗為例，mRNA 疫苗通過將編碼病毒蛋白的 mRNA 遞送到人體細胞，讓細胞自己生產(chǎn)病毒抗原，從而訓練免疫系統(tǒng)。但早期研究中的 mRNA 容易引發(fā)過度炎癥反應，影響效果?？茖W家通過核苷修飾（例如使用假尿苷替代尿苷）來降低 mRNA 的免疫原性，使其更安全。同時，mRNA 還需要被封裝在脂質納米顆粒（LNP）中，防止其被降解，從而順利進入細胞。

這項研究卻發(fā)現(xiàn)，這些組件并非“被動”的載體，而是主動參與免疫調節(jié)的“活性成分”。

mRNA 部分：低調的“免疫激活器”

傳統(tǒng)觀點認為，核苷修飾后的 mRNA 是“免疫沉默”的，但這項研究打破了這一認知。研究團隊發(fā)現(xiàn)，mRNA 組件能誘導細胞產(chǎn)生 I 型干擾素（IFN-α 和 IFN-β），這些信號分子像“警報器”一樣，激活樹突狀細胞（DC），促進其成熟和抗原呈遞。

關鍵機制：I 型干擾素通過作用于樹突狀細胞上的 IFNAR 受體，增強濾泡輔助性 T（Tfh）細胞的分化。Tfh 細胞是生發(fā)中心（GC）反應的“指揮官”，負責指導 B 細胞產(chǎn)生高親和力抗體。

實驗證據(jù)：當研究團隊用抗體阻斷 IFNAR 信號時，小鼠接種疫苗后的 Tfh 和生發(fā)中心 B 細胞反應顯著減弱。這表明，mRNA 驅動的 I 型干擾素是優(yōu)化免疫應答的關鍵。

值得注意的是，這種干擾素信號依賴于 IRF3 和 IRF7 轉錄因子，而不是常見的 Toll 樣受體（例如 TLR7），揭示了一條新的免疫識別路徑。

LNP部分：不止是“快遞員”，還是“教練”

脂質納米顆粒（LNP）通常被視為 mRNA 的“快遞員”，但這項研究發(fā)現(xiàn)，LNP 本身具有強大的佐劑活性，它們能直接調節(jié)樹突狀細胞（DC）的轉錄程序，誘導其表達促 Tfh 細胞分化的分子。

核心發(fā)現(xiàn)：LNP 促使樹突狀細胞（DC）產(chǎn)生可溶性 CD25，這種分子能“中和” IL-2（一種抑制 Tfh 細胞分化的細胞因子），從而為 Tfh 細胞發(fā)育掃清障礙。同時，LNP 上調 Ebi2 及其配體 7α,25-二羥膽固醇的表達，引導樹突狀細胞和 T 細胞定位到淋巴器官的 T-B 邊界，這里是 Tfh 細胞分化的“熱點區(qū)域”。

協(xié)同效應：當 LNP 與 mRNA 結合時，它們不僅保護 mRNA，還通過局部作用放大免疫信號。實驗顯示，LNP 的佐劑效果主要局限于注射部位的引流淋巴結，而非全身擴散，這解釋了其高效且安全的特點。

完美合作：1+1>2 的免疫增強

研究團隊通過對比實驗發(fā)現(xiàn)，mRNA 和 LNP 組件缺一不可：

單獨使用空 LNP 加重組蛋白（模擬傳統(tǒng)疫苗）時，免疫反應較弱。但當加入核苷修飾的mRNA（即使編碼無關蛋白，例如熒光素酶）后，Tfh 細胞的功能增強，表現(xiàn)為更高水平的 IFN-γ 和 IL-21 產(chǎn)生，這促進了記憶 B 細胞和骨髓漿細胞的形成，從而提升抗體質量和持久性。

mRNA 組件還影響了 Tfh 細胞的“品質”，使其更傾向于產(chǎn)生 IFN-γ 和 IL-21，這些細胞因子是 B 細胞反應的“助推器”。最終，接種 LNP-mRNA 疫苗的小鼠表現(xiàn)出更強的中和抗體滴度。

突破性技術：揭秘免疫細胞互動

為了實時追蹤樹突狀細胞的行為，研究團隊采用了 LIPSTIC 標記系統(tǒng)和單細胞 RNA 測序。這些技術顯示，LNP 能驅動樹突狀細胞表達遷移和激活相關基因，而 mRNA 則強化了干擾素刺激基因特征。更重要的是，大多數(shù)樹突狀細胞在引流淋巴結內直接攝取 mRNA-LNP，而非從注射部位遷移而來，這顛覆了傳統(tǒng)認知。

啟示：未來疫苗設計的藍圖

這項研究不僅解釋了 mRNA 疫苗的成功機制，還為下一代疫苗設計提供了方向：通過調整 mRNA 的修飾方式或 LNP 成分，可以精準調控免疫反應的類型和強度。例如，增強 I型干擾素信號可能提升抗病毒免疫力，而調節(jié) LNP 的佐劑屬性可針對不同疾病定制疫苗。此外，這些原理還可擴展到癌癥疫苗或傳染病疫苗領域，實現(xiàn)更高效的免疫治療。

總的來說，這項研究表明，mRNA 疫苗的強大并非偶然，而是其 mRNA 和 LNP 組件間精密協(xié)作的結果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01358-3