6月，“放寬對CGT早期臨床試驗監(jiān)管”成為FDA舉辦CGT圓桌會議上的核心議題。同月，F(xiàn)DA宣布取消自體CAR-T風險評估與緩解策略（REMS），包含6款當前已獲批的BCMA、CD19 CAR-T產品。

無需REMS即可確保CAR-T免疫療法的安全性與有效性，被解讀為監(jiān)管方認可安全管理體系逐步成熟，行業(yè)具備規(guī)模化擴展的條件。卸掉繁重認證與風險預警后，CAR-T診療的地理與機構門檻將進一步降低，尤其社區(qū)醫(yī)院可更便捷地開展診療，即將步入“廣覆蓋醫(yī)療體系”時代。

這一趨勢下，尚在臨床階段的CD19 CAR-T療法需要另辟蹊徑?！?strong>突圍的唯一路徑，是在確保安全性前提下，實現(xiàn)療效的代際突破，而非漸進優(yōu)化?！?/strong>Estrella創(chuàng)始人＆CEO劉誠博士在訪談中指出，突出安全性與出色療效缺一不可，直接掛鉤臨床接受度、患者可及性。

Estrella的方案是，運用完全創(chuàng)新的CAR-T技術，以期獲得與眾不同的、超越現(xiàn)有商業(yè)化階段CAR-T療法的療效與安全性。從實體瘤高浸潤到血液瘤治療的“降維打擊”，Estrella用ARTEMIS?給出CAR-T的全新答案。

劉誠博士是Estrella的首席執(zhí)行官兼董事，同時是藥明巨諾（港股股份代號：2126）的董事會主席，也是優(yōu)瑞科生物技術公司（Eureka Therapeutics）（一家專注于創(chuàng)新型細胞基礎癌癥免疫療法的公司）的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事。在創(chuàng)立優(yōu)瑞科之前，劉博士曾在Chiron Corporation（現(xiàn)已被諾華收購）擔任抗體藥物研發(fā)的首席科學家。劉誠博士深耕逾二十年，擁有超過300項專利和已公開的專利申請，在全球CAR-T專利排名中位居前列，且在CAR-T療法領域占據突出位置。根據《自然·生物技術》雜志(2020年第38卷)統(tǒng)計，他在全球發(fā)明家中排名第14位。

01

血液瘤：無SAE、完全緩解率達100%，開拓高風險人群市場

根據美國癌癥協(xié)會及全球癌癥觀測站（GCO）數據，2022年以來全球新增非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者達806,202例，累計病例數超553萬。然而，Datamonitor 2024年報告指出，僅約5850名患者接受了CAR-T療法，治療覆蓋率不足1%，意味著超過99%的NHL患者群體尚未獲得CAR-T治療。

技術層面來看，安全性極大阻礙了臨床端的應用與推廣。此前，監(jiān)管方的強制REMS措施，要求商業(yè)化CAR-T應用必須放在專有的細胞與基因治療中心、三甲醫(yī)院等具備監(jiān)測、搶救能力的大型醫(yī)療機構。雖然監(jiān)管方已取消REMS，但CAR-T產品的inpatient treatment（住院治療）屬性仍需逐步放寬。

根本原因是對于安全性的考量，來自監(jiān)管方與應用端，直接表現(xiàn)為一線醫(yī)生的臨床接受度。劉誠博士談到，“醫(yī)生給到的反饋是非常直接的，Estrella臨床點的醫(yī)生說——用你們的CAR-T產品做完回輸后，心理負擔沒這么重，晚上回家睡得著覺?！?/p>

高療效、高安全性、高臨床接受度是ARTEMIS?CAR-T平臺的顯著特點。呈現(xiàn)在EB103STARLIGHT-1 I/Ⅱ期臨床數據中：

● 療效顯著

劑量爬坡階段，第二劑量組納入了既往接受過多線治療后復發(fā)/難治的B細胞NHL患者。所有可評估患者，在治療第1個月時就全部達到完全緩解（CR），完全緩解率為100%。

● 高安全性

所有可評估患者未發(fā)生任何與治療相關的嚴重不良事件（SAE）。

● 覆蓋商業(yè)化CD19產品不適用的高風險人群

第二劑量組中，所有入組患者均為不適合接受商業(yè)化CD19產品治療的高風險人群，其中包括一名中樞神經系統(tǒng)（CNS）淋巴瘤患者。

事實上，這部分高風險患者即為過往CD19 CAR-T未能攻克、不能提供治療的高危人群，包含“無藥可治”的巨大潛在患者市場。“在高風險人群中的良好安全性，驗證了EB103有潛力成為適合更廣泛患者群體的一種安全有效的治療選擇?！眲⒄\博士進一步解讀道，高安全性讓醫(yī)生愿意將EB103運用給更多的高危病人，其中的很多患者已經沒有了其他治療選擇。

同時，卓越的安全性極大拓寬了臨床應用的靈活度。值得注意的是，現(xiàn)有商業(yè)化CD19 CAR-T因操作復雜、風險較高，臨床應用中均采用單次回輸。而EB103憑借技術與安全性優(yōu)勢，單次制備即可產出多個治療劑量，理論上支持多次回輸策略。這一設計不僅有望提升療效、維持長期完全緩解，更可能為CAR-T治療的靈活性開辟新路徑。劉誠博士表示，多次回輸將作為后續(xù)臨床試驗設計的可能性選項。

目前，EB103已進入Ⅱ期注冊臨床試驗階段。

02

實體瘤：頭對頭試驗顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T

要想理解EB103為什么具有比傳統(tǒng)CAR-T更安全、更有效，從而能使更廣泛的淋巴瘤患者獲益，要回歸底層技術平臺ARTEMIS?。

ARTEMIS?平臺，又稱抗體T細胞受體（antibody T cell receptor，AbTCR），源于Estrella母公司Eureka Therapeutics。作用機制上，ARTEMIS?創(chuàng)新性地將抗體抗原識別機制與天然CD3復合體結合——該復合體由三個二聚體構成，通過與γ / δ鏈的胞內結構域相互作用。這種作用機制與內源性TCR信號傳導相似，區(qū)別于依賴人工激活結構域的傳統(tǒng)CAR-T細胞。

尤其，ARTEMIS?T細胞的獨特設計與優(yōu)異療效已經在實體瘤領域得到驗證——在《Cell Reports Medicine》發(fā)表的一項神經母細胞瘤臨床前模型的頭對頭實驗中，ARTEMIS?T細胞的表現(xiàn)顯著優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T，在療效、腫瘤浸潤和持久性方面具有明確優(yōu)勢：

● 腫瘤浸潤能力提高16倍

ARTEMIS?T細胞在腫瘤內部T細胞中占比達到54%，而傳統(tǒng)CAR-T細胞僅占3%。同時，ARTEMIS?T上調T細胞信號通路，相較于傳統(tǒng)CAR T細胞能更有效地激活腫瘤相關抗原（NFAT），從而啟動內源性TCR信號通路。

● 增強抗腫瘤作用，清除腫瘤殘余

在高GPC2神經母細胞瘤皮下小鼠模型中，ARTEMIS?T細胞使腫瘤縮小96.31%，總體存活率達100%；傳統(tǒng)CAR-T細胞組僅有兩只小鼠出現(xiàn)69.36%的腫瘤消退，總體存活率僅為50%。

● 殺傷低抗原密度腫瘤

在抗原GPC2低表達的神經母細胞瘤小鼠模型中，ARTEMIS?T細胞實現(xiàn)腫瘤完全消退，并在第7周達到100%存活率。使用相同的抗原結合的傳統(tǒng)CAR-T細胞僅實現(xiàn)50%存活率。

● 衰竭速度更慢，增強長期持久性

ARTEMIS?T細胞表現(xiàn)出持續(xù)存在，且具有更高比例的類似干細胞記憶細胞特性、活性增強且降低耗竭（reduced exhaustion），促進其抗腫瘤活性、持久性以及延長的抗腫瘤效果。

● 在抑制性腫瘤微環(huán)境中維持功能

ARTEMIS?T細胞在免疫抑制、低抗原環(huán)境中保持活性和功能，而傳統(tǒng)CAR-T細胞在此類環(huán)境中通常會喪失效力。

簡而言之，ARTEMIS?T細胞以更強的TCR信號傳導、更大的記憶T細胞擴增、更高的CD8 T細胞浸潤，解決實體瘤治療中的穿透問題，攻克抗原低表達與免疫抑制環(huán)境等治療瓶頸，且在多個腫瘤模型中表現(xiàn)出同樣的結果趨勢。

據悉，此項臨床前實驗為美國國家癌癥研究所（NCI）主導的第三方獨立研究，Eureka作為ARTEMIS?平臺方提供技術支持，相關專利由雙方共同持有。

03

從“可控殺傷”到“降維打擊”，EB103做CD19 CAR-T血液瘤的差異化競爭者

NCI的頭對頭研究，也是ARTEMIS?首次在實體瘤領域完成與傳統(tǒng)CAR-T的頭對頭比較，首次證實恢復T細胞天然信號傳導可突破實體瘤治療壁壘。進一步來看，實體瘤的有效證據為ARTEMIS?平臺提供了關鍵支持，也為其在血液瘤治療中帶來“降維打擊”式的優(yōu)勢。

“My phone has been ringing off the hook.”結束I期臨床后，Estrella迎來一波資本進場高峰，并于今年6月和9月完成了兩輪私募融資（PIPE）。

劉誠表示：“EB103的Ⅱ期臨床將快速擴大樣本量，以驗證在人體中的安全性與療效。我們的目標是維持卓越的安全性與90%—100%的完全緩解率，從而確立在CD19 CAR-T市場的競爭優(yōu)勢?！?/p>

他同時強調，Estrella始終秉持開放合作理念，誠邀全球藥企與投資機構攜手，共同發(fā)掘ARTEMIS?平臺技術在實體瘤與血液瘤領域的廣闊潛力。

構想Estrella與Eureka的未來，劉誠認為EB103會走上一條類似修美樂Humira（阿達木單抗）的路徑——借由突出的安全性與臨床接受度在同品類中彎道超車，深度挖掘臨床潛力市場。

這將是一個性感的創(chuàng)新藥敘事。

當更多高風險甚至門診患者能夠用上ARTEMIS?時，其市場邊界將遠超現(xiàn)有CAR-T產品，最終成就“Best-in-class”的商業(yè)傳奇與臨床價值。

關于Estrella

Estrella Immunopharma, Inc. (Nasdaq: ESLA)是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)靶向CD19和CD22的ARTEMIS? T細胞療法，以治療癌癥和自身免疫性疾病。

2022年，Estrella作為Eureka的控股子公司成立，聚焦發(fā)展血液系統(tǒng)惡性腫瘤方向的ARTEMIS? T細胞療法，核心管線包括靶向CD19的EB103、同時靶向CD19/CD22的EB104。2023年9月，Estrella在納斯達克上市。

*封面圖片來源：123rf

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