編者按：蛋白質(zhì)酪氨酸硫酸化是調(diào)控免疫信號(hào)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫治療應(yīng)答的潛力靶點(diǎn)。針對(duì)TPST2的小分子抑制劑開(kāi)發(fā)，也有望為克服免疫治療耐藥提供全新路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括惡性腫瘤在內(nèi)的各類(lèi)疾病的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

蛋白質(zhì)酪氨酸硫酸化是調(diào)控免疫信號(hào)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而其中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛力靶點(diǎn)。

TPST2在肝臟、心臟、肺和甲狀腺等多個(gè)器官中廣泛存在，其負(fù)責(zé)在蛋白質(zhì)合成后為特定氨基酸添加硫酸化標(biāo)記，通過(guò)這一化學(xué)修飾影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能。

近年的研究揭示，TPST2還推動(dòng)了某些癌癥的發(fā)展。例如，其通過(guò)硫酸化穩(wěn)定整合素β4，從而促進(jìn)了胰腺癌的進(jìn)展。

此外，已有研究發(fā)現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)移酶與腫瘤免疫之間的關(guān)聯(lián)。敲低TPST2能夠增強(qiáng)干擾素γ信號(hào)傳導(dǎo)，提高抗原呈遞能力并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在小鼠腫瘤模型中，TPST2的缺失能夠提升免疫系統(tǒng)的抗癌效果，并與抗PD-1抗體療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

圖片來(lái)源：123RF

因此，TPST2正被視作極具潛力的抗癌新靶點(diǎn)，相應(yīng)的干預(yù)策略或許能成為提升現(xiàn)有免疫療法療效的關(guān)鍵突破口。不過(guò)，目前相應(yīng)的抑制劑研發(fā)仍處于早期探索階段。

近期，一篇研究論文報(bào)道了一款靶向性抑制劑先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)優(yōu)化。研究還明確了該化合物與TPST2的潛在結(jié)合位點(diǎn)及發(fā)揮抑制活性的分子作用模式，為后續(xù)藥物設(shè)計(jì)奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

在小鼠同源腫瘤模型中，該化合物能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，與免疫治療聯(lián)用時(shí)的療效更突出，且安全性良好。機(jī)制研究表明，其抗腫瘤作用主要依賴(lài)于提升T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)抗PD-1治療的療效。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項(xiàng)進(jìn)展為T(mén)PST2抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，展現(xiàn)了TPST2作為提升免疫療效的創(chuàng)新靶點(diǎn)潛力。未來(lái)，隨著先導(dǎo)化合物的進(jìn)一步優(yōu)化，我們期待具有更優(yōu)活性與類(lèi)藥性的候選分子加速推進(jìn)，早日走向臨床并惠及患者。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開(kāi)設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。