題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導(dǎo)致全球死亡的第七大原因。阿爾茨海默病（AD）占所有癡呆病例的近70%，其核心病理特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中異常積聚，以及tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，目前尚無治愈方法。

傳統(tǒng)的研究往往聚焦于神經(jīng)元本身，實際上，血腦屏障（BBB）功能障礙不僅是AD的后果，也是AD的的驅(qū)動因素。一直以來，傳統(tǒng)療法將BBB視為藥物遞送的障礙，而忽視了修復(fù)BBB的本質(zhì)。

LRP1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1），是BBB清除Aβ的關(guān)鍵受體，被稱為將Aβ從大腦搬運(yùn)至血液的"搬運(yùn)工。然而，其表達(dá)水平隨年齡增長而下降，在AD患者和動物模型中，其水平幾近消失。此外，LRP1與親和力不同的Aβ結(jié)合時，其命運(yùn)也截然不同。

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究團(tuán)隊在"Signal Transduction and Targeted Therapy"（STTT）期刊上發(fā)表了一篇題為" Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood-brain barrier transport "的研究論文。

研究團(tuán)隊成功發(fā)出一種新型納米藥物：A40-POs，其能夠精準(zhǔn)調(diào)控LRP1的分子運(yùn)輸能力，高效清除大腦中Aβ。

在動物模型中，單次注射2小時后，清除了大腦中近45%的Aβ，并持續(xù)恢復(fù)認(rèn)知功能長達(dá)6個月。

這項研究首次將BBB作為治療靶點(diǎn)，主動修復(fù)其已失調(diào)的運(yùn)輸系統(tǒng)，為AD治療提供了新的藥物設(shè)計范式。

圖：論文截圖

LRP1是清除大腦中Aβ的關(guān)鍵受體。既往的研究顯示，LRP1介導(dǎo)的運(yùn)輸路徑受其與Aβ的親和力影響。當(dāng)其遇到高親和力的Aβ時，會通過一系列途徑導(dǎo)向溶酶體降解，導(dǎo)致LRP1受體耗竭，清除Aβ能力大幅下降；當(dāng)遇到中等親和力的Aβ時，會通過PACSIN2蛋白形成管狀載體，繞過降解途徑，實現(xiàn)快速、無損的跨BBB運(yùn)輸，從而高效清除Aβ，并維持LRP1水平。

基于以上發(fā)現(xiàn)，在這項研究中，研究團(tuán)隊設(shè)計了一種名為A40-POs的新型納米藥物，調(diào)控LRP1受體進(jìn)入PACSIN2介導(dǎo)的跨細(xì)胞運(yùn)輸途徑，模擬與中等親和Aβ作用時的運(yùn)輸特性，將LRP1-Aβ結(jié)合物直接運(yùn)出大腦，避免進(jìn)入降解途徑，實現(xiàn)高效、快速的Aβ從腦到血液的清除。

在AD小鼠模型中，單次注射A40-POs兩小時后發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中Aβ水平下降了45%，血漿Aβ水平上升了8倍，這表明大腦中Aβ被有效運(yùn)出。

通過PET-CT影像證實，大腦中Aβ斑塊顯著減少。3D成像進(jìn)一步顯示，A40-POs注射后，大腦中Aβ減少了41%。

A40-POs治療可降低小鼠大腦中Aβ（圖：論文截圖）

此外，A40-POs治療還恢復(fù)了血腦屏障功能，治療后LRP1與內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31的共定位恢復(fù)至正常水平，同時PACSIN2表達(dá)上升，而促進(jìn)降解的途徑表達(dá)下降，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從源頭上逆轉(zhuǎn)AD相關(guān)的血管功能障礙。

值得注意的是，A40-POs治療帶來了持久認(rèn)知改善，治療后小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著提升，恢復(fù)至健康小鼠水平，且在治療后6個月時仍保持優(yōu)異的認(rèn)知表現(xiàn)，表明治療效果能持續(xù)至少6個月。

研究指出，這項研究首次提出“修復(fù)BBB運(yùn)輸功能”而非“僅穿透屏障”的治療理念，不僅為AD治療提供了新的藥物設(shè)計范式，也證實了血腦屏障是一個可修復(fù)的治療靶點(diǎn)。

從臨床意義上講，與抗Aβ抗體治療相比，A40-POs具有三大優(yōu)勢：起效極快、療效持久、不消耗受體。

總之，結(jié)果表明，A40-POs能在極短的時間內(nèi)大幅清除AD動物模型大腦中Aβ，并帶來了持久認(rèn)知改善，以及恢復(fù)血腦屏障功能，結(jié)果為AD的治療提供了「標(biāo)本兼治」的全新解決方案，也提供了新的藥物設(shè)計范式。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1

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