編者按：肝纖維化是一種可演變?yōu)楦斡不透伟┑穆约膊?，但目前仍缺乏特異性治療藥物。近年來，PDE5成為備受關(guān)注的抗纖維化潛在靶點(diǎn)。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德以“一體化、端到端”的CRDMO模式，持續(xù)為包括肝纖維化在內(nèi)的肝臟疾病療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創(chuàng)新療法加速上市。本文將介紹PDE5抑制劑的作用機(jī)制與前沿進(jìn)展。

肝纖維化是一種以細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常沉積為特征的病理狀態(tài)，可逐步進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。作為全球性的健康問題，肝纖維化不僅嚴(yán)重威脅患者的預(yù)后與生活質(zhì)量，也給公共衛(wèi)生體系帶來沉重負(fù)擔(dān)。然而，至今仍無獲批的特異性抗纖維化藥物，肝纖維化的臨床治療手段有限。

肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，涉及多種細(xì)胞類型與信號(hào)通路的協(xié)同調(diào)控。其中，肝星狀細(xì)胞是肝臟中合成ECM的主要細(xì)胞類型，其異常激活驅(qū)動(dòng)了纖維化的發(fā)生。近年來，隨著對(duì)其分子機(jī)制的深入了解，靶向關(guān)鍵信號(hào)節(jié)點(diǎn)以阻斷或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程，成為藥物研發(fā)的重要方向。其中，一氧化氮（NO）/cGMP信號(hào)通路因在維持肝臟穩(wěn)態(tài)、調(diào)控肝星狀細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵作用而備受關(guān)注。

圖片來源：123RF

既往研究表明，在肝損傷與纖維化過程中，機(jī)體可通過增強(qiáng)NO的生成來抵御組織損傷。NO的增多可以提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，從而激活下游cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，PKG的過表達(dá)或藥理性激活可有效減輕腎臟纖維化，而

PKG1

磷酸二酯酶5（PDE5）是特異性降解cGMP的關(guān)鍵酶，PDE5抑制劑能夠提升細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，從而激活包括PKG在內(nèi)的下游抗纖維化信號(hào)。近年來，PDE5抑制劑的抗肝纖維化作用已在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證，為肝纖維化治療提供了新的依據(jù)。

如今，科學(xué)家們正致力于開發(fā)兼具高選擇性、高溶解度與優(yōu)良安全性的新型PDE5抑制劑。近期，一項(xiàng)研究通過系統(tǒng)的藥物化學(xué)優(yōu)化，在先導(dǎo)化合物基礎(chǔ)上獲得了具備優(yōu)異水溶性與理化性質(zhì)的新型PDE5抑制劑。

圖片來源：123RF

體外研究表明，該候選化合物在低濃度下即可有效抑制關(guān)鍵促纖維化因子誘導(dǎo)的細(xì)胞活化，顯著降低多種纖維化標(biāo)志物的表達(dá)水平。在機(jī)制上，該化合物能激活NO/cGMP/PKG信號(hào)通路，并抑制多條關(guān)鍵的促纖維化信號(hào)傳導(dǎo)通路。

在動(dòng)物模型中，該化合物口服給藥表現(xiàn)出良好的治療效果，顯著改善了肝臟組織損傷、改善肝功能、減輕炎癥反應(yīng)并抑制異常基質(zhì)沉積。特別值得注意的是，其在低劑量下的療效便優(yōu)于高劑量的傳統(tǒng)對(duì)照藥物，顯示出潛在的治療優(yōu)勢(shì)。

綜合來看，該候選化合物兼具優(yōu)異的溶解性、靶點(diǎn)特異性和顯著的抗纖維化活性，為肝纖維化新型治療藥物的開發(fā)提供了極具潛力的候選分子。根據(jù)論文公開信息，藥明康德為該研究提供了賦能。期待全新PDE5抑制劑的突破能為肝纖維化患者帶來安全高效的新療法。

參考資料：

[1] T. Kisseleva, D. Brenner, Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression, Nat Rev Gastro Hepat. 18 (3) (2021) 151–166.

[2] K. B¨ottcher, M. Pinzani, Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents, Adv. Drug Deliv. Rev. 121 (2017) 3–8

[3] R.F. Schwabe, I. Tabas, U.B. Pajvani, Mechanisms of fibrosis development in nonalcoholic steatohepatitis, Gastroenterology 158 (7) (2020) 1913–1928.

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。