前言

上一篇梳理了原料藥和新藥制劑中雜質(zhì)的限量要求。

這一篇繼續(xù)梳理溶劑雜質(zhì)、元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)。

殘留溶劑雜質(zhì)

藥物中的殘留溶劑定義是在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物。

Q3C并不適用于特意用作輔料的溶劑，也不適用于溶劑化物。

Q3C中將溶劑分為3類：

1類溶劑：應(yīng)避免的溶劑（已知的人體致癌物，強(qiáng)疑似人體致癌物，以及環(huán)境危害物。）

為了生產(chǎn)一種有顯著治療優(yōu)勢(shì)的制劑而不得不使用時(shí)，除非經(jīng)過(guò)論證，否則應(yīng)按表 1 進(jìn)行控制。

2類溶劑：應(yīng)限制的溶劑（非遺傳毒性動(dòng)物致癌物，或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性如神經(jīng)毒性或致畸性的溶劑?？赡苡衅渌麌?yán)重但可逆的毒性的溶劑。）

一般規(guī)定各溶劑的PDE 值應(yīng)修約至0.1 mg/天，濃度限度應(yīng)修約至10 ppm。

3類溶劑：低潛在毒性的溶劑（對(duì)人體低潛在毒性的溶劑，每日 50 mg 或更少量（用方法 1 計(jì)算時(shí)，對(duì)應(yīng)于 5000 ppm 或 0.5 %）時(shí)無(wú)須論證即可接受。）

指導(dǎo)原則指出藥物制劑中避免使用1類，限制使用2類，應(yīng)盡可能使用3類。

制劑生產(chǎn)商需要了解原料藥和輔料殘留溶劑的某些信息，這些信息應(yīng)由原料藥或輔料供應(yīng)商提供給制劑生產(chǎn)商，以下敘述作為可接受的示例：

1. 僅可能存在 3 類溶劑。干燥失重小于 0.5 %。

2. 僅可能存在 2 類溶劑，X、Y……。全部低于方法1的限度。（這里 X、Y……指代供應(yīng)商應(yīng)說(shuō)明的 2 類溶劑名稱）。

3. 僅可能存在2類溶劑 X、Y……和 3類溶劑。殘留的 2類溶劑低于方法1的限度，殘留的3類溶劑低于0.5 %。

4. 如果可能存在 1 類溶劑，應(yīng)進(jìn)行鑒定并定量。

元素雜質(zhì)

元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則Q3D包括：

• 評(píng)估潛在元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)；

• 確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE）；

• 以及運(yùn)用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法控制藥品中的元素雜質(zhì)。

只要藥品中的元素雜質(zhì)沒(méi)有超過(guò) PDE，申請(qǐng)人就不必根據(jù)生產(chǎn)能力收緊其限度。

Q3C和Q3D附錄中都詳細(xì)說(shuō)明了如何計(jì)算PDE。

由于很多毒性試驗(yàn)采用的是口服暴露方式，要想通過(guò)口服方式推算注射或者吸入的PDE，可以按照口服生物利用度推算：

• 口服生物利用度<1%：除以校正因子100；

• 口服生物利用度≥1%且<50%：除以校正因子10；

• 口服生物利用度≥50%且<90%：除以校正因子2；

• 口服生物利用度≥90%：除以校正因子1。

在無(wú)口服生物利用度數(shù)據(jù)或職業(yè)吸入暴露限度的情況下，以口服PDE值除以校正因子100來(lái)計(jì)算吸入PDE。

分類

Q3D將元素分為4類：

1 類：元素砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和 鉛（Pb）是人體毒素，在藥品生產(chǎn)中應(yīng)限制使用或禁用。

2 類：這類元素通常被認(rèn)為是給藥途徑依賴型的人體毒素。根據(jù)它們出現(xiàn)在藥品中的相對(duì)可能性，進(jìn)一步分成 2A 和 2B 亞類。

• 2A 類元素出現(xiàn)在藥品中的相對(duì)可能性高，因此對(duì)所有潛在元素雜質(zhì)來(lái)源以及給藥途徑（見(jiàn)說(shuō)明書(shū)）都需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2A 類元素包括：鈷（Co）、鎳（Ni）和 釩（V）。

• 2B 類元素豐度較低并且與其他物料共生的可能性較低，因此出現(xiàn)在藥品中的概率較低。除非在原料藥、輔料或其他藥品組分生產(chǎn)中有意添加這些元素，否則無(wú)需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2B 類元素包括：銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）和鉈（Tl）。

3 類：此類元素口服給藥途徑的毒性相對(duì)較低（高 PDE 值，通常>500μg/天），但在吸入和注射給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中仍需考慮。除非有意添加這些元素，否則在口服給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不需考慮。在注射和吸入給藥藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，應(yīng)對(duì)是否可能含有這些元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，除非該給藥途徑特定的 PDE 值高于500 μg/天。此類元素包括：鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn）。

其他元素：由于固有毒性低和/或區(qū)域監(jiān)管的差異，有些元素雜質(zhì)的 PDE 值未被確定，本指導(dǎo)原則未涉及此類元素。如果藥品中存在或包含這些元素，應(yīng)遵從適用于特定元素的其他指導(dǎo)原則和/或地方法規(guī)和規(guī)范（如：鋁導(dǎo)致腎功能損傷；錳和鋅導(dǎo)致肝功能損傷）或藥品的質(zhì)量考慮（如：治療性蛋白質(zhì)中存在的雜質(zhì)鎢）。需考慮的一些元素包括： 鋁（Al）、硼（B）、鈣（Ca）、鐵（Fe）、鉀（K）、鎂（Mg）、錳（Mn）、鈉（Na）、鎢（W）和鋅（Zn）

Q3D羅列了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)建議考慮的元素列表：

DNA 反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)

ICH M7是關(guān)于致突變雜質(zhì)的指導(dǎo)原則，關(guān)注焦點(diǎn)為較低水平即可直接造成DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致DNA突變，因此可能引發(fā)癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)。它是對(duì)ICH Q3A和Q3B指導(dǎo)原則的重要補(bǔ)充。

該指導(dǎo)原則不適用于ICH S9（參考文獻(xiàn) 4）所定義的擬用于晚期癌癥適應(yīng)癥的原料藥和制劑。

因?yàn)橹峦蛔兒椭掳┒际菦](méi)有閾值的毒性反應(yīng)，最理想的是藥物制劑中完全不存在致突變雜質(zhì)。

但是限于工藝和成本考慮，無(wú)法完全去除致突變雜質(zhì)，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)效益，毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估致突變雜質(zhì)時(shí)會(huì)采用TTC法。它的理論基礎(chǔ)是實(shí)際增加的癌癥發(fā)生率遠(yuǎn)低于十萬(wàn)分之一，遠(yuǎn)低于人終生罹患各類癌癥的概率（大于三分之一）。

毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concerns, TTC）：將 50%腫瘤發(fā)生率（TD50）的劑量簡(jiǎn)單線性外推到百萬(wàn)分之一（研發(fā)早期，在研發(fā)后期或上市后設(shè)為十萬(wàn)分之一）發(fā)生率而得出，且采用的 TD50數(shù)據(jù)取自最敏感種屬和對(duì)誘導(dǎo)腫瘤最敏感部位。

致突變雜質(zhì)宜采用1.5 μg/天的雜質(zhì)限度，對(duì)應(yīng)理論上額外增加 10-5 的終生患癌風(fēng)險(xiǎn)。

如果有足夠的致癌性數(shù)據(jù)，則應(yīng)采用該特定化合物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)來(lái)推導(dǎo)可接受攝入量，而非基于 TTC 的可接受攝入量。對(duì)于已知的致突變致癌物，其可接受攝入量可以根據(jù)致癌性強(qiáng)度計(jì)算，通常采用線性外推法計(jì)算。

高效致突變致癌物屬于“關(guān)注隊(duì)列”，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。其可接受攝入量遠(yuǎn)低于TTC，需個(gè)案處理。

雜質(zhì)根據(jù)其致突變性和致癌性數(shù)據(jù)被分為5類，這決定了相應(yīng)的控制策略：

指導(dǎo)原則提供了基于治療時(shí)長(zhǎng)的可接受攝入量表格

指導(dǎo)原則附錄3羅列了致突變化合物的可接受攝入量(AI)或每日允許暴露量(PDE)：

參考文獻(xiàn)：

1. ICH指導(dǎo)原則 Q3C、Q3D、M7

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