2025 年 9 月，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）重磅更新了《IgA腎病和 IgA血管炎臨床實(shí)踐管理指南》（以下簡稱「2025 KDIGO IgA腎病指南」），首次提出需采取「雙重協(xié)同」的治療策略，以預(yù)防或減少循環(huán)IgA免疫復(fù)合物（IgA-IC）的形成并阻止IgA-IC介導(dǎo)的腎小球損傷，同時(shí)管理由此導(dǎo)致的CKD進(jìn)展[1]。

我國近期發(fā)布的《中國成人IgA腎病及IgA血管炎臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱「中國IgA腎病指南」）也提出，要針對(duì)免疫炎癥性損傷進(jìn)行干預(yù)，包括采取減少致病性IgA等治療措施，充分體現(xiàn)了IgA腎病對(duì)因治療的重要性[2]。

為何國內(nèi)外最新指南紛紛強(qiáng)調(diào)IgA腎病對(duì)因治療的重要性？臨床醫(yī)生在用藥策略上應(yīng)如何同步更新？未來有哪些IgA腎病對(duì)因治療藥物值得期待？我們特邀中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院劉虹教授，圍繞上述問題進(jìn)行了分享。現(xiàn)整理成文，以供臨床參考。

一、我國 IgA 腎病負(fù)擔(dān)重，傳統(tǒng)治療進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高，聯(lián)合治療或成破局之策

劉虹教授指出，IgA腎病在不同地區(qū)的發(fā)病率存在差異，以亞洲地區(qū)發(fā)病率最高，其中我國IgA腎病占全部腎活檢病例的比例約20%~50%，且我國患者病理表現(xiàn)更為嚴(yán)重，疾病負(fù)擔(dān)更重[3,4]，是臨床醫(yī)生需要特別關(guān)注的問題。

此外，IgA腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高。2023年來自英國全國罕見腎臟病登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示，基于現(xiàn)有治療策略，高達(dá)50%的 IgA腎病患者在10～15年內(nèi)發(fā)生腎衰竭或死亡[5]。為了盡可能降低 IgA腎病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，劉虹教授強(qiáng)調(diào)，要盡可能地控制好尿蛋白，尤其是對(duì)于那些尿蛋白>0.5 g/24h 的高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者。

目前，在 IgA 腎病領(lǐng)域可用的治療手段有很多。在劉虹教授看來，如何妥善制定用藥方案，進(jìn)而達(dá)到理想中的療效非常重要，這也是對(duì)臨床醫(yī)生的一種考驗(yàn)。從 KDIGO 相關(guān)指南的更新可以看到，IgA 的治療策略已經(jīng)從傳統(tǒng)的支持治療為主，轉(zhuǎn)變?yōu)榱藢?duì)癥治療與對(duì)因治療并重的聯(lián)合治療[1]。對(duì)因治療新型藥物的出現(xiàn)，成為這種聯(lián)合治療策略能夠落地的基礎(chǔ)，為 IgA 腎病的治療帶來了更多機(jī)會(huì)。

總之，我國 IgA 腎病存在負(fù)擔(dān)重、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高等嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，在治療策略上存在較大的未滿足需求[4]。在此背景下，對(duì)因治療藥物以及聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生，或許有望突破 IgA 腎病治療困局。

二、靶向 Gd-IgA1 源頭，「四重打擊」學(xué)說揭秘 IgA 腎病對(duì)因治療核心靶點(diǎn)

既往指南多強(qiáng)調(diào)采取以 RAAS 抑制劑為主的支持治療，且通常需治療3～6個(gè)月，這一治療方案旨在延緩腎臟慢病化的過程[1,2]。然而，劉虹教授表示，國內(nèi)外學(xué)者都對(duì)這一方案的合理性提出了不同的觀點(diǎn)。因?yàn)樵贗gA腎病患者活檢病理檢查中，既可以看到急性的活動(dòng)性病變，也能看到慢病化的進(jìn)展。因此，單純針對(duì)慢病化這一個(gè)方向進(jìn)行管理，完全忽視急性期免疫損傷的做法是欠妥的。

另外，隨著 IgA腎病研究的深入，人們逐漸提高了對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，目前接受度最高的是「四重打擊」學(xué)說[3,6]：「一重」打擊：遺傳易感性、外源性抗原、飲食抗原等因素導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過量低糖基化的 IgA1（Gd-lgA1）；「二重」打擊：Gd-IgA1 的存在引發(fā)自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生特異性抗 Gd-IgA1的抗體；「三重」打擊：Gd-IgA1 與特異性抗體結(jié)合形成致病性免疫復(fù)合物；「四重」打擊：致病性免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)域，激活補(bǔ)體途徑和炎性反應(yīng)，引起腎臟損傷。這一學(xué)說為更新治療理念、研發(fā)新靶點(diǎn)藥物等探索提供了基礎(chǔ)。

基于「四重打擊」學(xué)說，人們進(jìn)行了 IgA 腎病對(duì)因治療藥物的研發(fā)，并推動(dòng)了指南的更新[3]。2025 KDIGO IgA 腎病指南[2]與中國 IgA 腎病指南[1]均指出，在 IgA 腎病患者初診時(shí)就應(yīng)該采取聯(lián)合治療策略，既要盡可能減少 Gd-lgA1 的產(chǎn)生，從而預(yù)防或減少循環(huán) IgA-IC 的形成，又要積極延緩腎臟的慢病化過程，「兩手都要抓」。

劉虹教授指出，在減少 Gd-IgA1 產(chǎn)生方面，布地奈德腸溶膠囊、APRIL 抑制劑、APRIL和腫瘤壞死因子家族B細(xì)胞活化因子（BAFF）雙重抑制劑等藥物均有良好表現(xiàn)；在延緩腎臟慢病化進(jìn)程方面，RAAS 抑制劑、SGLT2 抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑等都是臨床常用藥物[3,4]。除此之外，對(duì)于IgA 腎病，劉虹教授認(rèn)為，還要關(guān)注腎臟本身的病理改變情況，并結(jié)合蛋白尿和腎功能的改變來做相應(yīng)處理。

三、uPCR-24h 降低 51.2%：APRIL 抑制劑最新研究進(jìn)展數(shù)據(jù)公布，或給 IgA 腎病帶來治療新選擇

在劉虹教授看來，IgA 腎病的病因多種多樣，但無論是哪一種，都會(huì)歸結(jié)到一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制上，即：Gd-IgA1 的產(chǎn)生。她指出，圍繞這一核心靶點(diǎn)，目前對(duì)因治療已取得了較大進(jìn)步，相關(guān)藥物也不斷涌現(xiàn)，包括能減少黏膜 B 細(xì)胞產(chǎn)生 Gd-IgA1 的布地奈德腸溶膠囊，APRIL抑制劑 Sibeprenlimab（斯貝利單抗），APRIL 和 BAFF 雙重抑制劑泰它西普，以及 B 因子抑制劑、C5a 受體抑制劑、C5 抑制劑等補(bǔ)體靶向治療藥物等[3,4]。

以 APRIL 抑制劑斯貝利單抗為例。APRIL 是 B 細(xì)胞存活、增殖的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)分子，在 IgA 腎病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，而斯貝利單抗是一種人源化 IgG2 單克隆抗體，可結(jié)合并中和 APRIL，從而在 IgA 腎病治療中發(fā)揮對(duì)因治療作用[3]。斯貝利單抗治療 IgA 腎病的 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，斯貝利單抗可以有效減少 IgA 腎病患者的蛋白尿，且不降低 eGFR 水平，不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[7]。

斯貝利單抗治療 IgA 腎病的 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[7]：

在第 12 個(gè)月時(shí)，與基線相比，UPCR 均出現(xiàn)了下降，相較于安慰劑組，使用斯貝利單抗治療組患者 UPCR 降幅更大（包括 2 mg/kg組、4 mg/kg 組、8 mg/kg 組，劑量越高，降幅越大）（圖 1）。

圖 1 相較于基線，各組 UPCR 隨時(shí)間的變化情況[7]

在第 12 個(gè)月時(shí)，使用斯貝利單抗治療的患者 eGFR 水平趨于穩(wěn)定，使用安慰劑治療的患者 eGFR 水平出現(xiàn)下降。

斯貝利單抗組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

基于 Ⅱ 期 ENVISION 試驗(yàn)中斯貝利單抗展現(xiàn)出的良好有效性和安全性，科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了斯貝利單抗 III 期 VISIONARY 研究，旨在更深入、全面地評(píng)估皮下注射斯貝利單抗對(duì) IgA 腎病患者的療效和安全性。其中期研究數(shù)據(jù)于今年 6 月在第 62 屆歐洲腎臟病協(xié)會(huì)大會(huì)（ERA）上發(fā)布。

VISIONARY 試驗(yàn)是正在進(jìn)行的針對(duì)經(jīng)活檢確診的 IgA 腎病成人患者的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，也是迄今為止規(guī)模最大的 IgAN 試驗(yàn)。該研究在 31 個(gè)國家/地區(qū)的 240 家全球研究中心招募受試者。全球共有 510 例受試者（中國入組 102 例）符合納入標(biāo)準(zhǔn)并被隨機(jī)分配，其中 320 例完成了 9 個(gè)月 24 小時(shí)尿蛋白/肌酐比值（uPCR-24h）評(píng)估的受試者（斯貝利單抗組 152 例，安慰劑組 168 例）被納入這項(xiàng)中期分析。結(jié)果顯示[8]：

在優(yōu)化支持治療基礎(chǔ)上，斯貝利單抗組與安慰劑組患者每 4 周均接受一次皮下注射（分別給予斯貝利單抗 400 mg 和安慰劑），治療 9 個(gè)月，斯貝利單抗組的 uPCR-24h 較基線降低 50.2%，較安慰劑組減少 51.2%（P < 0.0001）（圖 2）。

圖 2 VISIONARY 研究中期分析主要終點(diǎn)結(jié)果[8]

斯貝利單抗 III 期 VISIONARY 研究的安全性結(jié)果顯示[8]：對(duì)比安慰劑組，斯貝利單抗組不增加不良反應(yīng)事件，兩組治療期間出現(xiàn)的任何不良事件（TEAEs）以及嚴(yán)重 TEAEs 發(fā)生率均類似。

對(duì)此，劉虹教授表示，該研究結(jié)果顯示，斯貝利單抗的臨床療效和安全性均表現(xiàn)良好。

據(jù)悉，目前斯貝利單抗已獲得 FDA 突破性療法認(rèn)定并提交上市申請(qǐng)。鑒于斯貝利單抗作為一款靶向 APRIL 藥物，能夠瞄準(zhǔn)疾病的核心致病通路——APRIL-B 細(xì)胞-Gd-IgA1 軸，進(jìn)行上游的、主動(dòng)的干預(yù)，有望實(shí)現(xiàn)從源頭上阻斷 IgA 腎病[1,3,4]，對(duì)于 IgA 腎病的具有重要臨床價(jià)值。

四、小結(jié)

IgA 腎病的治療已發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變，從過去以 RAS 抑制劑為主的支持治療，正式進(jìn)入了「支持治療與對(duì)因治療并重」的聯(lián)合治療新時(shí)代。這一策略的核心在于「雙重協(xié)同」：一方面要延緩腎臟慢病化進(jìn)程，另一方面則需從源頭上減少 Gd-IgA1 的產(chǎn)生。其中，靶向 APRIL 的斯貝利單抗的臨床研究印證了上游對(duì)因干預(yù)的重要臨床價(jià)值，為落實(shí) 2025 KDIGO IgA 腎病指南與中國 IgA 腎病指南共同推薦的聯(lián)合治療策略提供了關(guān)鍵證據(jù)。

面對(duì)我國 IgA 腎病負(fù)擔(dān)重、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，積極擁抱并實(shí)踐這一聯(lián)合治療策略，是改善患者長期預(yù)后的必然選擇。

專家介紹

劉虹 教授

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

一級(jí)主任醫(yī)師 二級(jí)教授 博士生導(dǎo)師

? 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科主任

? 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院血液凈化中心主任

? IIgANN-China 中國 lgA 腎病聯(lián)盟學(xué)術(shù)委員會(huì) 委員

? 湖南省血液凈化學(xué)會(huì) 主任委員

? 湖南省血液凈化質(zhì)量控制中心 主任

? 湖南省醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病專業(yè)委員會(huì) 候任主任委員

? 湖南省衛(wèi)生健康高層次人才 醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)軍人才

參考文獻(xiàn)

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