編者按：過去的2024年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了超過60款創(chuàng)新療法和疫苗。作為創(chuàng)新賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創(chuàng)新療法。根據(jù)PDUFA的目標(biāo)日期，預(yù)計(jì)2025年9月，美國(guó)FDA將對(duì)5款創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)做出監(jiān)管決定，本文將對(duì)這些療法進(jìn)行相關(guān)介紹。

▲9月美國(guó)FDA可能批準(zhǔn)的新藥（點(diǎn)擊可見大圖）

活性成分：Apitegromab

適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA）

公司名稱：Scholar Rock

Apitegromab是一種在研全人源單克隆抗體，通過選擇性結(jié)合骨骼肌中肌生成抑制蛋白（myostatin）的前體及潛在形式，抑制其激活。根據(jù)新聞稿，它是首個(gè)在3期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中取得臨床成功的SMA肌肉靶向候選藥物。肌生成抑制蛋白屬于TGFβ超家族成員，主要由骨骼肌細(xì)胞表達(dá)，其基因缺失與包括人類在內(nèi)的多種動(dòng)物種類肌肉質(zhì)量與力量增加相關(guān)。美國(guó)FDA已授予該藥物快速通道資格和孤兒藥資格，以及罕見兒科疾病認(rèn)定；歐洲藥品管理局（EMA）也授予該藥物PRIME資格和孤兒藥資格，用于SMA治療。

今年3月，Scholar Rock宣布美國(guó)FDA已受理其為apitegromab遞交的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療SMA患者。FDA同時(shí)授予這一申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)在今年9月22日之前完成審評(píng)。新聞稿表示，若apitegromab獲批，將成為首款治療SMA的肌肉靶向療法。該公司同時(shí)宣布，EMA也已經(jīng)接受apitegromab的上市許可申請(qǐng)（MAA）。

Apitegromab的監(jiān)管提交資料基于關(guān)鍵性3期SAPPHIRE試驗(yàn)的積極療效與安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)還有2期TOPAZ試驗(yàn)及長(zhǎng)期擴(kuò)展ONYX試驗(yàn)的支持性數(shù)據(jù)。分析顯示，SAPPHIRE試驗(yàn)達(dá)成了主要終點(diǎn)：與僅接受SMN靶向治療（nusinersen或risdiplam）與安慰劑的患者相比，接受apitegromab聯(lián)合SMN靶向治療的SMA患者在漢默史密斯功能運(yùn)動(dòng)量表擴(kuò)展版（HFMSE）評(píng)分中表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且臨床意義明確的運(yùn)動(dòng)功能改善。

活性成分：Paltusotine

適應(yīng)癥：肢端肥大癥

公司名稱：Crinetics Pharmaceuticals

Paltusotine（原名CRN00808）是一種口服非肽類生長(zhǎng)抑素2型受體（SST2）選擇性激動(dòng)劑。該藥設(shè)計(jì)為每日口服一次，用于控制肢端肥大癥和類癌綜合征相關(guān)癥狀。2024年12月，美國(guó)FDA接受了paltusotine的新藥申請(qǐng)（NDA），擬用于成人肢端肥大癥的治療及長(zhǎng)期維持治療。根據(jù)新聞稿，如果獲得批準(zhǔn)，paltusotine將成為首款適用于成人肢端肥大癥患者的每日一次口服SST2非肽激動(dòng)劑。

在3期PATHFNDR-2研究中，每日口服一次paltusotine可維持肢端肥大癥患者的胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平和癥狀控制——IGF-1是內(nèi)分泌專家用于管理肢端肥大癥患者的主要生物標(biāo)志物。分析顯示，接受paltusotine治療患者24周后達(dá)到IGF-1水平≤正常值上限的比例（56%）顯著高于安慰劑組（5%，p<0.0001）。此外，在該試驗(yàn)中，paltusotine總體耐受性良好，接受paltusotine治療的受試者沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。在paltusotine治療組和安慰劑組中，受試者出現(xiàn)至少一種治療伴發(fā)不良事件（TEAE）的頻率相當(dāng)。

活性成分：Tolebrutinib

適應(yīng)癥：非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）

公司名稱：賽諾菲（Sanofi）

Tolebrutinib是一種口服、能穿越血腦屏障且具有生物活性的BTK抑制劑，專門針對(duì)慢性神經(jīng)炎癥（多發(fā)性硬化致殘性進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素）而設(shè)計(jì)。與目前獲批的主要針對(duì)外周炎癥的多發(fā)性硬化療法不同，該藥物能穿過血腦屏障，達(dá)到足以調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞和疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞的腦脊液濃度。該作用機(jī)制通過靶向?qū)е律窠?jīng)退行性變和功能缺陷累積的炎癥過程，有望解決進(jìn)展型多發(fā)性硬化的潛在病理問題。今年3月，美國(guó)FDA已接受賽諾菲為tolebrutinib提交的NDA并授予其優(yōu)先審評(píng)資格，擬用于治療nrSPMS及減緩成人患者非復(fù)發(fā)相關(guān)殘疾進(jìn)展，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)在2025年9月28日之前完成審評(píng)。

該申請(qǐng)得到了針對(duì)nrSPMS的3期研究HERCULES和針對(duì)復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化的GEMINI 1和GEMINI 2的結(jié)果的支持。在HERCULES研究中，與安慰劑相比，tolebrutinib將患者出現(xiàn)6個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）的時(shí)間延緩31%（HR=0.69；95% CI，0.55-0.88；p=0.0026）。進(jìn)一步的次要終點(diǎn)分析顯示，接受tolebrutinib治療的受試者中，確認(rèn)殘疾獲得改善的患者比例（10%）是安慰劑組（5%）的兩倍（HR=1.88；95% CI，1.10-3.21）。

活性成分：Narsoplimab

適應(yīng)癥：造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA）

公司名稱：Omeros

Narsoplimab（又名OMS721）是一種靶向MASP-2的全人源單克隆抗體，MASP-2作為補(bǔ)體凝集素途徑的效應(yīng)酶，是一個(gè)創(chuàng)新的促炎性蛋白靶點(diǎn)。值得注意的是，抑制MASP-2已被證實(shí)能保留抗體依賴性經(jīng)典補(bǔ)體激活途徑的完整功能，該途徑是獲得性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。FDA已授予該藥物針對(duì)TA-TMA的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。EMA也已批準(zhǔn)其用于造血干細(xì)胞移植治療的孤兒藥資格。今年5月，Omeros公司宣布，美國(guó)FDA已受理其重新為narsoplimab提交的BLA，擬用于治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)TA-TMA。FDA預(yù)計(jì)將于2025年9月底做出決定。

此次重新提交的BLA包含一組主要分析數(shù)據(jù)，比較了narsoplimab治療組患者與外部TA-TMA患者對(duì)照組的總生存期。分析結(jié)果顯示，narsoplimab治療可顯著改善患者的生存狀況，該療效差異同時(shí)具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，申報(bào)資料還補(bǔ)充了來自O(shè)meros的擴(kuò)大可及性項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)，涵蓋接受narsoplimab治療的成人和兒童TA-TMA患者的生存數(shù)據(jù)。

活性成分：Ataluren

適應(yīng)癥：杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）

公司名稱：PTC Therapeutics

Ataluren是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法，專門用于治療由無義突變引起的遺傳性疾病。該療法通過促進(jìn)核糖體在mRNA翻譯過程中通讀提前終止密碼子，使其能夠越過這些無義突變位點(diǎn)，從而生成具有完整功能的全長(zhǎng)蛋白質(zhì)。2024年10月，美國(guó)FDA已受理PTC公司重新為ataluren提交的NDA，用于治療無義突變型杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（nmDMD）患者。

此次NDA基于全球安慰劑對(duì)照試驗(yàn)Study 041的重要發(fā)現(xiàn)，在意向治療（ITT）人群（N=359）中，ataluren治療展現(xiàn)出顯著的臨床獲益。經(jīng)過72周治療后，患者在多項(xiàng)關(guān)鍵研究終點(diǎn)均取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，包括6分鐘步行測(cè)試距離（6MWD，p=0.0248）、北極星步行評(píng)估（NSAA，p=0.0283）、10米步行/跑步測(cè)試（p=0.0422）、4級(jí)樓梯攀爬測(cè)試（p=0.0293），以及6MWD惡化10%所需時(shí)間（p=0.0078）。此外，該NDA還納入了STRIDE研究的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，ataluren治療為患者帶來顯著的長(zhǎng)期獲益：將患者喪失行走能力的時(shí)間推遲了3.5年（p<0.0001），同時(shí)將預(yù)測(cè)用力肺活量（FVC）降至60%這一肺功能關(guān)鍵閾值的時(shí)間延遲了1.8年（p=0.0028）。這些數(shù)據(jù)充分證明了ataluren在延緩DMD疾病進(jìn)展方面的臨床價(jià)值。

參考資料：

各公司官網(wǎng)

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