眾所周知，在全球人口老齡化加劇的背景下，中老年性健康問題越發(fā)受到關(guān)注，而勃起功能障礙（ED，俗稱陽痿），是中老年男性最常見的性健康問題之一。在臨床上，針對(duì)ED的一線治療是口服西地那非、他達(dá)拉非一類的5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5抑制劑），這類藥物通常被稱為“偉哥”類藥物。盡管人們對(duì)“偉哥”類藥物如耳熟能詳，但很少有人意識(shí)到，這些藥物本身并不直接“促勃起”。它們真正依賴的是一種體內(nèi)的信號(hào)分子——環(huán)磷酸鳥苷（簡稱cGMP，本質(zhì)是一種核苷酸）。cGMP是將性刺激信號(hào)轉(zhuǎn)化為血管平滑肌松弛、血流灌注、最終實(shí)現(xiàn)陰莖勃起的核心“信號(hào)分子”。如果沒有cGMP，西地那非、他達(dá)拉非一類的PDE5抑制劑就無法發(fā)揮出真正效用。

為什么說環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的重要性勝過西地那非、他達(dá)拉非

生理學(xué)研究表明，當(dāng)性刺激發(fā)生后，神經(jīng)末梢釋放一氧化氮（NO），NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），從而促使鳥苷三磷酸（GTP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。之后，cGMP在海綿體平滑肌細(xì)胞中積聚，觸發(fā)鈣通道關(guān)閉、細(xì)胞內(nèi)鈣濃度下降，平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，大量血液進(jìn)入并維持海綿體充血狀態(tài)，形成勃起。

而西地那非、他達(dá)拉非一類的藥物，就是通過靶向“保護(hù)”環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的穩(wěn)定，來“輔助”環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）更好的維持海綿體擴(kuò)張充血狀態(tài)。因?yàn)榄h(huán)磷酸鳥苷（cGMP）在血管平滑肌積聚的時(shí)候，受到濃度和時(shí)長等因素的制約，一種叫做5型磷酸二酯酶（PDE5）會(huì)被激活，而這種酶“恰好”會(huì)破壞環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的穩(wěn)定。而西地那非、他達(dá)拉非一類的藥物能夠“輔助”磷酸鳥苷（cGMP）擴(kuò)張血管，就是通過破壞被激活的5型磷酸二酯酶（PDE5）來實(shí)現(xiàn)的。

一項(xiàng)來自《The Journal of Urology》的實(shí)驗(yàn)研究指出，在海綿體細(xì)胞中阻斷NO-sGC-cGMP信號(hào)通路，會(huì)導(dǎo)致ED模型大鼠完全喪失勃起能力；相反，單獨(dú)給予cGMP類似物（如8-Br-cGMP）可恢復(fù)勃起功能。這從根本上驗(yàn)證了：cGMP水平的充足，是一切勃起生理機(jī)制的基礎(chǔ)。

二、PDE5抑制劑作用機(jī)制的局限：它們不能替代cGMP生成

根據(jù)前文的介紹，大家基本可以明白，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）和西地那非、他達(dá)拉非一類的藥物，他們的關(guān)系就是“黃金搭檔”，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）對(duì)勃起直接“發(fā)號(hào)施令”，而西地那非、他達(dá)拉非則通過“抵御”5型磷酸二酯酶（PDE5）來為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的工作“保駕護(hù)航”。

那么關(guān)鍵問題來了，雖然環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）和西地那非、他達(dá)拉非一類的藥物是“黃金搭檔”，但彼此也承載著“一榮俱榮、一損俱損”的關(guān)系。也就是說，如果環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）本身生成不足，例如由于內(nèi)皮功能障礙、NO釋放障礙、老年男性sGC活性降低等情況（這些病理因素都會(huì)導(dǎo)致cGMP生成減少），則西地那非、他達(dá)拉非一類的PDE5抑制劑，將會(huì)出現(xiàn)無效或或者療效顯著下降的情況。

這一點(diǎn)在多個(gè)臨床研究中得以驗(yàn)證。例如，2015年發(fā)表于《Andrology》雜志的雙盲對(duì)照研究指出，約有30-40%的中重度ED患者對(duì)PDE5抑制劑反應(yīng)不佳，其中絕大部分人被證實(shí)NO生成能力不足，導(dǎo)致cGMP基線水平過低。因此，PDE5抑制劑并非“萬能鑰匙”，它們只能在已有cGMP信號(hào)的基礎(chǔ)上工作。所以現(xiàn)在我們要引出一個(gè)核心問題：如何從根源上補(bǔ)充或提升cGMP水平？

三、提升環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的核心策略：從NO到sGC的完整路徑激活

要提升環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，必須從其“上游”代謝通路著手：即從一氧化氮（NO）生成、到鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），活化、再到鳥苷三磷酸（GTP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的全過程干預(yù)。

1、增強(qiáng)NO生成：前面我們介紹到了，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生成，主要是性刺激情況下，血管內(nèi)皮釋放出了一氧化氮（NO），之后一氧化氮經(jīng)過人體的“生理修飾”才變成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。所以，為了補(bǔ)充或提升cGMP水平，我們就需要提高海綿體血管內(nèi)皮的一氧化氮含量。那么如何提高一氧化氮的含量呢？

研究表明，L-精氨酸和L-瓜氨酸是NO合成酶（eNOS）的底物，補(bǔ)充這些氨基酸已被證實(shí)能增強(qiáng)一氧化氮的釋放，進(jìn)而促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的生成?！禘uropean Urology》2020年的系統(tǒng)綜述指出，L-精氨酸每日補(bǔ)充3g以上，在8周后可顯著提高NO代謝產(chǎn)物水平，改善ED評(píng)分（IIEF-5提高約3-5分）。

2、激活鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）：鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）是一氧化氮作用的靶點(diǎn)，負(fù)責(zé)催化GTP生成cGMP。某些藥物，如riociguat（臨床用于肺動(dòng)脈高壓）可直接激活鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），繞開一氧化氮依賴通路，特別適用于一氧化氮生物合成受損的老年或糖尿病患者。

3、避免氧化應(yīng)激抑制NO/cGMP路徑：吸煙、糖尿病、高脂血癥等慢性病會(huì)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），阻斷一氧化氮合成與鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）活性?？寡趸癄I養(yǎng)素如維生素C、E、白藜蘆醇已被研究用于間接提高cGMP信號(hào)效率。這說明，環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的充足不是單一因素決定，而是需要一個(gè)代謝鏈路的協(xié)同工作。精準(zhǔn)識(shí)別代謝障礙環(huán)節(jié)并進(jìn)行干預(yù)，是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化ED治療的前提。

4、生活方式干預(yù)：提升環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）不僅依賴藥物和補(bǔ)充劑，還需要通過生活方式的干預(yù)，改善內(nèi)皮功能、降低PDE5過度活性、優(yōu)化NO-cGMP通路的整體狀態(tài)。研究顯示，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)（每周≥150分鐘）能顯著提高血清NO水平、提升eNOS表達(dá)，并減少PDE5在陰莖組織的表達(dá)?！禨exual Medicine Reviews》2021年的一項(xiàng)前瞻性研究中，12周運(yùn)動(dòng)干預(yù)可使勃起硬度評(píng)分（EHS）從平均2.1提高至3.5，cGMP血漿濃度升高近45%。

此外，睡眠充足（≥7小時(shí)）、飲食中富含葉酸（促進(jìn)NO合成）、控制體重（減少內(nèi)臟脂肪的炎癥抑制）均可顯著改善ED?！禢utrients》雜志2022年發(fā)表的研究指出，地中海飲食結(jié)合運(yùn)動(dòng)干預(yù)，在6個(gè)月后可顯著提高cGMP與NO代謝物水平，改善超過62%的輕中度ED患者癥狀。這意味著：提升cGMP不僅是藥理學(xué)問題，更是代謝調(diào)控與生活方式綜合管理的問題。

#夏季圖文激勵(lì)計(jì)劃#總結(jié)：如何系統(tǒng)性地“補(bǔ)足”環(huán)磷酸鳥苷？

如果勃起是一場精密協(xié)奏，環(huán)磷酸鳥苷就是其中不可替代的“指揮”。現(xiàn)有ED治療手段的根本邏輯依賴于它的存在。無論是西地那非、他達(dá)拉非，甚至是最新一代的阿伐那非，其作用機(jī)制無一例外，都是“放大”已有cGMP信號(hào)，而非直接產(chǎn)生勃起。

因此，ED患者、尤其是PDE5抑制劑無效者，更應(yīng)關(guān)注cGMP的“源頭”：改善NO合成、激活鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）、減少活性氧（ROS）干擾、調(diào)節(jié)生活方式，并視具體代謝狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化營養(yǎng)與藥物干預(yù)。臨床上未來更理想的治療方式，應(yīng)是鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑與PDE5抑制劑聯(lián)合、NO前體補(bǔ)充與抗氧化支持并重的綜合治療策略。而這個(gè)理想的治療方式，也將為更多的中老年男性提升晚年生活質(zhì)量和改善情感關(guān)系。