北京大學(xué)和地壇醫(yī)院在biorxiv上發(fā)表了一項(xiàng)研究，關(guān)于新冠的廣譜中和抗體雞尾酒療法。從某種意義上來(lái)說(shuō)，有望成為我們國(guó)家自行研發(fā)的「超級(jí)抗體」。
順著鐘南山院士上周提到的「目前沒(méi)有藥能預(yù)防新冠」這個(gè)話(huà)題，我們多說(shuō)點(diǎn)新冠治療相關(guān)的。
一
先說(shuō)一下新冠抗病毒治療的一些基礎(chǔ)知識(shí)。
目前的新冠抗病毒治療有兩大類(lèi)，一類(lèi)是小分子抗病毒藥物，一類(lèi)是中和抗體藥物，這些藥物靠的主要還是非常強(qiáng)的抗病毒活性，IC50很低，進(jìn)入體內(nèi)起效很快，適用于治療機(jī)會(huì)窗口很窄的病毒感染。
并且它們都是在感染后越早使用越好，因?yàn)椴《緩?fù)制速度遠(yuǎn)快于藥物起效的速度，等到病毒大量復(fù)制，已經(jīng)出現(xiàn)了細(xì)胞因子風(fēng)暴等病理生理改變，抗病毒藥物所起到的作用就很有限了。
從作用靶點(diǎn)上來(lái)說(shuō)，上面兩類(lèi)藥的靶點(diǎn)是有很大差異的。
-輝瑞的Paxlovid、鹽野義的Xocova和前沿生物的FB2001都是3CL蛋白酶抑制劑，而默沙東的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir和君實(shí)生物的VV116則是核苷類(lèi)似物，以上這些小分子抗病毒藥物有口服也有注射的，但都作用于病毒的復(fù)制階段；
-中和抗體藥物包括禮來(lái)的bamlanivilab+etesevimab、再生元的casirivimab+imdevimab還有阿斯利康的cilgavimab+tixagevimab（就是在海南博鰲特批的Evusheld）等，這些中和抗體藥物都是注射的，作用于新冠病毒S蛋白的RBD區(qū)域。
（S蛋白包含S1和S2兩個(gè)亞基，其中S1包含N末端域（NTD）和受體結(jié)合域（RBD），RBD是新冠病毒與人體細(xì)胞受體ACE2結(jié)合的關(guān)鍵部位）
小分子抗病毒藥物之前說(shuō)過(guò)很多了，今天只說(shuō)中和抗體藥物。
二
大家知道，疫苗接種后會(huì)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體、T細(xì)胞等免疫應(yīng)答，而中和抗體可以阻斷病毒與人體細(xì)胞的結(jié)合。中和抗體藥物就相當(dāng)于直接將其中的抗體打進(jìn)人體，起到保護(hù)作用。
中和抗體藥物既能用于新冠的治療，也能用于預(yù)防。比如去年12月，F(xiàn)DA授權(quán)Evusheld用于免疫中/重度缺陷人群和不建議接種疫苗人群的暴露前預(yù)防。因?yàn)閷?duì)于一部分免疫缺陷人群來(lái)說(shuō)，即便接種了兩針/三針疫苗，仍然無(wú)法產(chǎn)生足夠的抗體，直接注射Evusheld是更加簡(jiǎn)單的方法。
為什么新冠的小分子抗病毒藥物無(wú)法用于預(yù)防？預(yù)防分為暴露前預(yù)防和暴露后預(yù)防，暴露前預(yù)防就是先用上藥，預(yù)防未來(lái)一段時(shí)間的感染。但由于小分子抗病毒藥物在體內(nèi)的半衰期很短，很快就會(huì)代謝掉，沒(méi)法起到暴露前預(yù)防作用；而用于暴露后預(yù)防是有可能的，不過(guò)臨床試驗(yàn)結(jié)果給大家潑了冷水，輝瑞Paxlovid用于暴露后預(yù)防，未能達(dá)到臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，而中和抗體藥物的半衰期較長(zhǎng)，并且可以通過(guò)對(duì)其進(jìn)行工程改造進(jìn)一步延長(zhǎng)半衰期（如YTE修飾將半衰期延長(zhǎng)至90天，使得有效期達(dá)到半年左右）， 因此有用于預(yù)防的可能性。
但中和抗體藥物所面臨的挑戰(zhàn)是另外一方面的——病毒變異。
由于疫苗普遍接種和大量既往感染造成的免疫壓力篩選，病毒突變的重要位置就是S蛋白，這一點(diǎn)在Omicron（及其分支）上尤為明顯，Omicron BA.1在S蛋白 S1結(jié)構(gòu)域上有大約30個(gè)突變，這使得以S蛋白為主要靶點(diǎn)的疫苗和中和抗體藥物的保護(hù)力顯著下降——實(shí)際上已經(jīng)有很多中和抗體藥物被證明對(duì)Omicron幾乎無(wú)效了。
三
所以尋找出廣譜、高效、持續(xù)穩(wěn)定的中和抗體藥物至關(guān)重要。
在Biorxiv這項(xiàng)研究中，北大的研究人員設(shè)計(jì)了一種新的策略來(lái)篩選中和抗體。
研究人員認(rèn)為，相對(duì)于過(guò)去篩選出來(lái)的中和抗體，未來(lái)的廣譜中和抗體，需要額外符合以下兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：
-針對(duì)新冠病毒RBD的罕見(jiàn)表位；
-針對(duì)Sarbecovirus的保守表位。
這里說(shuō)一下什么是Sarbecovirus。冠狀病毒（coronavirus，注意不是新冠病毒）是一個(gè)大家族，里面有四個(gè)屬，分別是Alpha、Beta、Gamma和Delta，而Sarbecovirus是Beta下面的五個(gè)亞屬之一，Sarbecovirus亞屬里面又有幾個(gè)大名鼎鼎的病毒，比如2003年發(fā)現(xiàn)的SARS病毒和現(xiàn)在的新冠病毒（SARS-CoV-2），以及其他多個(gè)蝙蝠等動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的SARS樣病毒。
符合上面這兩個(gè)額外標(biāo)準(zhǔn)任何一項(xiàng)的中和抗體，也存在自身的缺陷，靶向新冠病毒RBD的存在被逃逸可能，靶向Sarbecovirus保守表位的中和活性較低。
因此，一種可能有效的方法，就是將這兩類(lèi)中和抗體組合起來(lái)，相互彌補(bǔ)缺陷，同時(shí)達(dá)到廣譜和高效中和兩個(gè)目的。
研究人員通過(guò)高通量測(cè)序的方法掃描有希望的表位。研究選取的是接種過(guò)三針新冠疫苗（兩針滅活+一針重組蛋白）的SARS康復(fù)者，一共28名。我們看看研究人員是如何一步步篩選出來(lái)的：
-研究人員從他們身上提取到將近13000個(gè)記憶B細(xì)胞，這些細(xì)胞可以與SARS病毒和新冠病毒的RBD交叉結(jié)合；
-通過(guò)高通量測(cè)序篩選出2838個(gè)配對(duì)抗體序列，其中1413個(gè)在體外作為單克隆抗體表達(dá)；
-根據(jù)對(duì)SARS病毒、新冠病毒D614G的假病毒中和活性，從三個(gè)表位組中選擇出前4個(gè)最有效的中和抗體，作為Omicron BA.1的候選藥物（這是研究時(shí)的新冠主要變異體）。

最終，研究人員選取了SA55和SA58這對(duì)中和抗體組合。
四
為了檢測(cè)SA55/ SA58這個(gè)組合的中和能力，研究人員先后進(jìn)行了假病毒中和試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
在假病毒中和實(shí)驗(yàn)上，研究人員測(cè)試了多種Omicron變異體（BA.2、BA.4等），包括在這些變異體上新增一些額外的突變。雖然個(gè)別變異體能逃逸其中某個(gè)中和抗體，但是兩個(gè)中和抗體的組合高效中和了所有變異體，IC 50都低于0.1 μg/mL，顯示出了強(qiáng)大的中和水平。

而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員選取了表達(dá)人ACE2受體的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，使用的變異體是Omicron BA.1，小鼠鼻內(nèi)接種病毒，試驗(yàn)組小鼠在感染前24小時(shí)（預(yù)防組）或感染后2小時(shí)（治療組）肌注或腹腔注射SA55/ SA58，對(duì)照組注射磷酸鹽緩沖液（無(wú)抗病毒效果），每個(gè)組各5只小鼠。

研究結(jié)果表明，對(duì)照組小鼠的肺部和氣管病毒RNA載量明顯較高，而除了預(yù)防組的一只小鼠外，其余所有預(yù)防組和治療組小鼠的肺部和氣管內(nèi)均未檢測(cè)到病毒RNA，顯示出SA55/ SA58在體內(nèi)有強(qiáng)大的病毒阻斷和清除效果。
五
根據(jù)這些試驗(yàn)結(jié)果，顯示出了廣譜并且高效的中和能力。研究人員用一種新的策略，在接種過(guò)新冠疫苗的SARS康復(fù)者中篩選出一對(duì)中和抗體組合SA55/ SA58，研究結(jié)果顯示出這個(gè)組合對(duì)多種新冠病毒變異體以及sarbecovirus具有廣譜和高效的中和能力，并且對(duì)新冠病毒S蛋白的RBD突變表現(xiàn)出很強(qiáng)的抵抗力，有望中和未來(lái)新的變異體。
另外很重要的一點(diǎn)是，研究人員相信這個(gè)篩選策略，也可能可以用于篩選出其他快速進(jìn)化病毒（如流感病毒）的廣譜抗體藥物。目前研究人員已經(jīng)將SA55/ SA58轉(zhuǎn)讓給了科興，以進(jìn)行后續(xù)的臨床研發(fā)，預(yù)計(jì)這對(duì)中和抗體藥物組合的1期臨床試驗(yàn)將在今年12月開(kāi)啟，真正在人體身上的有效性和安全性，還需要看后續(xù)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
當(dāng)然，即便是解決了突變問(wèn)題，中和抗體藥物也存在其他的一些缺陷，比如價(jià)格相對(duì)較高（目前的生產(chǎn)成本比小分子抗病毒藥物高不少）、對(duì)醫(yī)療條件要求較高（需要到醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射）等。但是對(duì)于一些高危人群，尤其是一些由于免疫缺陷導(dǎo)致疫苗效果不佳的人群，這兩類(lèi)藥物的組合可能可以更加有效地降低感染后的重癥率和病死率。
無(wú)論是中和抗體藥物還是小分子抗病毒藥物，或者再放大一點(diǎn)說(shuō)，無(wú)論是藥物還是疫苗，亦或是其他NPI（非藥物干預(yù)措施），我們?cè)诿鎸?duì)新冠病毒時(shí)各種武器都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和不足。合理運(yùn)用這些武器，努力降低人群的感染率和重癥率，只有這樣我們才能保護(hù)更多的生命和生計(jì)。