細(xì)胞如何感知并響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化進(jìn)而精準(zhǔn)調(diào)控能量代謝，是代謝生物學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問(wèn)題之一。支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，與機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，其在脂肪組織中的作用近年來(lái)備受關(guān)注。三種支鏈氨基酸在分解代謝的前兩步共用代謝酶BCAA轉(zhuǎn)氨酶（BCAA transaminase，BCAT）和支鏈α酮酸脫氫酶復(fù)合體（branched-chain α–keto acid dehydrogenase complex，BCKDH），但研究表明不同代謝酶在脂肪中的作用與機(jī)制存在差異，因此各自特異的代謝途徑可能構(gòu)成關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)【1, 2】。褐色脂肪組織通過(guò)解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）介導(dǎo)非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱，是維持體溫和能量平衡的關(guān)鍵器官。激活褐色脂肪或誘導(dǎo)白色脂肪“米色化”（browning）是改善肥胖和代謝紊亂的潛在策略。人群及小鼠研究發(fā)現(xiàn)，支鏈氨基酸尤其是亮氨酸，在褐色脂肪中的攝取和分解代謝受冷刺激影響顯著增加，但其代謝酶在產(chǎn)熱調(diào)控中的作用尚不明確【3】。

復(fù)旦大學(xué)郭非凡/肖斐團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于氨基酸對(duì)機(jī)體糖脂與能量代謝調(diào)控的作用與機(jī)制研究【4, 5】。近日，該團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為 Leucine catabolic enzyme AUH regulates BAT thermogenesis via PPARγ HMGylation and RNA-binding function in male mice 的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)，亮氨酸代謝酶AU RNA bindingmethylglutaconyl-CoA hydratase（AUH）通過(guò)其代謝產(chǎn)物3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）對(duì)脂肪產(chǎn)熱核心轉(zhuǎn)錄因子PPARγ進(jìn)行一種新型翻譯后修飾——HMGylation，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性；同時(shí)AUH利用自身的RNA結(jié)合功能直接穩(wěn)定Ucp1mRNA。這一雙重機(jī)制協(xié)同作用，促進(jìn)產(chǎn)熱關(guān)鍵效應(yīng)因子UCP1表達(dá)從而增強(qiáng)褐色脂肪產(chǎn)熱。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了亮氨酸代謝與脂肪產(chǎn)熱調(diào)控之間的全新聯(lián)系，鑒定了PPARγ的新型翻譯后修飾，也為肥胖及相關(guān)代謝疾病的治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

為闡明亮氨酸代謝酶在脂肪產(chǎn)熱中的功能，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)體外與體內(nèi)基因干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠原代褐脂細(xì)胞或褐色脂肪組織中敲低或敲除AUH，會(huì)顯著降低UCP1表達(dá)、細(xì)胞呼吸速率以及寒冷環(huán)境下的體溫維持能力；而過(guò)表達(dá)AUH則產(chǎn)生相反效應(yīng)。這些結(jié)果表明，AUH是褐色脂肪產(chǎn)熱的重要調(diào)節(jié)因子。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了AUH調(diào)控UCP1表達(dá)的兩條并行通路。一方面，AUH的代謝產(chǎn)物HMG-CoA可直接對(duì)脂肪產(chǎn)熱核心轉(zhuǎn)錄因子PPARγ第386位賴氨酸位點(diǎn)進(jìn)行HMGylation修飾，且該位點(diǎn)在進(jìn)化上高度保守。HMGylation顯著增強(qiáng)PPARγ的DNA結(jié)合能力與轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而促進(jìn)Ucp1基因的轉(zhuǎn)錄。另一方面，AUH通過(guò)其RNA結(jié)合功能，直接與Ucp1 mRNA 3′非翻譯區(qū)（3′ UTR）的AU-rich element相結(jié)合，顯著延長(zhǎng)Ucp1 mRNA的半衰期，從而在轉(zhuǎn)錄后水平增加UCP1的表達(dá)。

有趣的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這一調(diào)控軸在生理和病理?xiàng)l件下均具有重要意義。在冷暴露下，小鼠褐色脂肪中HMG-CoA水平顯著升高；而在高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠白色脂肪中，HMG-CoA含量則顯著降低。通過(guò)腺相關(guān)病毒在脂肪組織中過(guò)表達(dá)AUH，能夠有效抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，改善胰島素敏感性，并促進(jìn)白色脂肪米色化。此外，對(duì)人類(lèi)脂肪組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析顯示，肥胖人群白色脂肪中AUH基因表達(dá)水平顯著降低，提示AUH的表達(dá)與肥胖具有相關(guān)性。

本研究揭示了HMG-CoA不僅作為代謝中間產(chǎn)物參與能量生成，還可作為信號(hào)分子被細(xì)胞感知，通過(guò)共價(jià)修飾直接調(diào)控關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的功能。這種由代謝物驅(qū)動(dòng)的翻譯后修飾，獨(dú)立于經(jīng)典的乙?；?、磷酸化等調(diào)控機(jī)制，拓展了人們對(duì)代謝物信號(hào)功能的認(rèn)知。與此同時(shí)，AUH作為RNA結(jié)合蛋白對(duì)Ucp1 mRNA的直接穩(wěn)定作用，也進(jìn)一步凸顯了轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在適應(yīng)性產(chǎn)熱中的重要性。靶向AUH-HMGylation軸，有望為肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病提供新的干預(yù)思路。

復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院/附屬中山醫(yī)院博士后江海宙為該論文的第一作者，腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院/附屬中山醫(yī)院郭非凡教授、肖斐研究員為該論文的通訊作者。

圖1：亮氨酸代謝酶AUH通過(guò)HMG?；揎桺PARγ與RNA結(jié)合功能雙重調(diào)控褐色脂肪產(chǎn)熱。在褐色脂肪細(xì)胞中，亮氨酸代謝酶AUH通過(guò)兩條并行通路促進(jìn)UCP1表達(dá)及產(chǎn)熱功能。第一，AUH通過(guò)其產(chǎn)物HMG-CoA直接對(duì)PPARγ第386位賴氨酸（K386）進(jìn)行HMGylation修飾，增強(qiáng)PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而上調(diào)Ucp1的轉(zhuǎn)錄。第二，AUH作為RNA結(jié)合蛋白，直接結(jié)合Ucp1 mRNA 3′ UTR中的AU富含元件（AREs），穩(wěn)定Ucp1 mRNA，從而在轉(zhuǎn)錄后水平增加UCP1表達(dá)。這兩條通路協(xié)同作用，提高UCP1蛋白水平，驅(qū)動(dòng)褐色脂肪產(chǎn)熱，并促進(jìn)白色脂肪米色化，最終提升機(jī)體能量消耗，抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71581-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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2.Ma QX, Zhu WY, Lu XC, et al. BCAA-BCKA axis regulates WAT browning through acetylation of PRDM16.Nature metabolism.Jan 2022;4(1):106-122. doi:10.1038/s42255-021-00520-6

3.Yoneshiro T, Wang Q, Tajima K, et al. BCAA catabolism in brown fat controls energy homeostasis through SLC25A44.Nature.Aug 2019;572(7771):614-619. doi:10.1038/s41586-019-1503-x

4.Xiao F, Guo F. Impacts of essential amino acids on energy balance.Molecular metabolism.Mar 2022;57:101393. doi:10.1016/j.molmet.2021.101393

5.Hu X, Guo F. Amino Acid Sensing in Metabolic Homeostasis and Health.Endocrine reviews.Jan 28 2021;42(1):56-76. doi:10.1210/endrev/bnaa026

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