題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后，軸突再生能力極為有限，常導(dǎo)致永久性的功能喪失。神經(jīng)軸突受損后，神經(jīng)元必須同時(shí)應(yīng)對(duì)兩個(gè)相互沖突的需求：應(yīng)激適應(yīng)和再生需求。然而，尚不清楚神經(jīng)元如何平衡這兩個(gè)需求，以及控制這個(gè)平衡的「開(kāi)關(guān)」是什么。

bHLH-PAS轉(zhuǎn)錄因子家族是細(xì)胞感知環(huán)境和生理信號(hào)的核心傳感器，包括BMAL1、HIF1α、AhR，研究團(tuán)隊(duì)此前已發(fā)現(xiàn)BMAL1、HIF1α與神經(jīng)再生有關(guān)，而AhR（芳香烴受體）在神經(jīng)再生中的作用完全空白。

2026年4月1日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、西安交通大學(xué)研究人員在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇題為" AhR inhibition promotes axon regeneration via a stress-growth switch "的研究論文。

研究顯示，AhR是調(diào)控神經(jīng)元軸突再生的關(guān)鍵分子「開(kāi)關(guān)」，抑制AhR可促進(jìn)外周神經(jīng)和脊髓損傷后的軸突再生及功能恢復(fù)，為脊髓損傷修復(fù)治療提供了新靶點(diǎn)。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，臨床上現(xiàn)有的兩種AhR拮抗劑（StemRegenin-1和BAY2416964），可顯著改善小鼠脊髓損傷后功能恢復(fù)，并在體外顯著促進(jìn)人源軸突生長(zhǎng)，有望快速轉(zhuǎn)化為神經(jīng)損傷修復(fù)的新型藥物。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中，通過(guò)基因敲除、藥理學(xué)抑制、單細(xì)胞測(cè)序等多維度實(shí)驗(yàn)，首次揭示了AhR在軸突損傷后的作用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在軸突損傷后小鼠模型中，神經(jīng)元中AhR快速激活，通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控應(yīng)激適應(yīng)和再生需求，維持組織完整性，但同時(shí)阻斷軸突再生。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)基因敲除或藥物抑制AhR，可顯著促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，使軸突長(zhǎng)度增加20-70%。

在外周神經(jīng)損傷和脊髓損傷小鼠模型中，抑制AhR，均可提升神經(jīng)再生速度更快，并顯著恢復(fù)小鼠運(yùn)動(dòng)能力、感覺(jué)功能。

機(jī)制分析顯示，軸突損傷會(huì)激活A(yù)hR，通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)，幫助神經(jīng)元應(yīng)激適應(yīng)，但同時(shí)抑制再生信號(hào)。當(dāng)抑制AhR時(shí)，神經(jīng)元從應(yīng)激適應(yīng)模式轉(zhuǎn)換為再生需求模式，激活了mTOR信號(hào)，增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成，與HIF1α協(xié)同作用促進(jìn)神經(jīng)再生。

值得注意的是，抑制AhR并未影響小鼠的基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)功能，也未顯著改變免疫細(xì)胞或膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)，說(shuō)明其作用主要源于神經(jīng)元內(nèi)在機(jī)制。

抑制AhR促進(jìn)軸突再生和功能恢復(fù)（圖：論文截圖）

最后，研究團(tuán)隊(duì)還分析了臨床上現(xiàn)有的兩種AhR拮抗劑（StemRegenin-1和BAY2416964）的治療潛力，可在體外顯著促進(jìn)人源軸突生長(zhǎng)，在脊髓損傷后給藥也能改善功能恢復(fù)，表明具備極大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

綜上，這項(xiàng)研究首次證實(shí)AhR是調(diào)控神經(jīng)元軸突再生的關(guān)鍵分子「開(kāi)關(guān)」，并找到相關(guān)老藥，研究從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到功能驗(yàn)證形成完整閉環(huán)，是神經(jīng)再生領(lǐng)域里程碑式成果，兼具機(jī)制突破和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10295-z

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