癌癥有一個(gè)自相矛盾的習(xí)性：它為了活得更快，正在悄悄傷害自己。

耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)的一項(xiàng)最新研究揭示了這個(gè)過(guò)程的具體機(jī)制。研究成果發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》期刊，核心發(fā)現(xiàn)可以用一句話概括：癌細(xì)胞中最強(qiáng)大的基因"油門(mén)"，同時(shí)也是基因組最容易斷裂的地方。

要理解這項(xiàng)研究，先得認(rèn)識(shí)一個(gè)名字，超級(jí)增強(qiáng)子。

它是基因組中一類(lèi)特殊的調(diào)控片段，作用類(lèi)似于基因表達(dá)的"超級(jí)開(kāi)關(guān)"，能夠?qū)⒏浇虻幕钚岳疆惓８叩乃健Ｕ＜?xì)胞里，超級(jí)增強(qiáng)子參與維持細(xì)胞身份和組織功能；但在癌細(xì)胞里，它們被"劫持"，專門(mén)用來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)基因持續(xù)高速運(yùn)轉(zhuǎn)。

這種機(jī)制讓癌細(xì)胞獲得了強(qiáng)勁的增殖動(dòng)力。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的高強(qiáng)度基因表達(dá)會(huì)對(duì)DNA造成物理?yè)p傷，具體表現(xiàn)為DNA雙鏈斷裂，即DNA分子的兩條鏈同時(shí)斷開(kāi)，這是細(xì)胞所能遭受的最嚴(yán)重的基因損傷類(lèi)型之一。

研究團(tuán)隊(duì)由博士生奧薩馬·希德米在拉米·阿基蘭教授的指導(dǎo)下完成這項(xiàng)研究。他們利用高靈敏度基因組作圖技術(shù)，在癌細(xì)胞中繪制了雙鏈斷裂的精細(xì)分布圖譜。結(jié)果令人印象深刻：這些斷裂并非隨機(jī)散布在基因組各處，而是高度集中在由超級(jí)增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的基因區(qū)域內(nèi)。

換句話說(shuō)，癌癥踩得最猛的那腳油門(mén)下面，恰好是路面最脆弱的地方。

研究團(tuán)隊(duì)還追蹤了細(xì)胞內(nèi)部的"DNA損傷報(bào)警信號(hào)"，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞會(huì)在這些高活性區(qū)域反復(fù)經(jīng)歷斷裂與修復(fù)的循環(huán)。修復(fù)機(jī)制確實(shí)在運(yùn)作，腫瘤也因此得以存活。但問(wèn)題在于，在同一位置反復(fù)修復(fù)的過(guò)程中，出錯(cuò)的概率會(huì)隨次數(shù)累積而上升，小錯(cuò)誤逐漸演變成新的突變，疊加在已有的基因異常之上。

阿基蘭教授在研究聲明中直接點(diǎn)出了這個(gè)悖論的核心："癌細(xì)胞依靠超級(jí)增強(qiáng)子維持生長(zhǎng)基因的高速運(yùn)轉(zhuǎn)，但這種高輸出活性也給DNA帶來(lái)了巨大壓力，制造出細(xì)胞必須反復(fù)修復(fù)的斷裂熱點(diǎn)。這個(gè)循環(huán)或許在短期內(nèi)幫助腫瘤存活，但也同時(shí)增加了突變風(fēng)險(xiǎn)，為癌癥的持續(xù)演變提供了燃料。"

這項(xiàng)研究的價(jià)值，不止于解釋腫瘤為何會(huì)越來(lái)越"難對(duì)付"，更在于它指出了一個(gè)此前被低估的治療切入點(diǎn)。

癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性長(zhǎng)期以來(lái)被視為腫瘤產(chǎn)生耐藥性和侵襲性的根源，也是臨床治療最頭疼的難題之一。研究者們知道腫瘤在不斷突變，卻對(duì)哪里在發(fā)生突變、為什么偏偏在那里缺乏精確的認(rèn)識(shí)。

這項(xiàng)研究給出了一個(gè)清晰的地理坐標(biāo)：超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控區(qū)域，正是癌癥基因組中壓力最集中、損傷最頻繁、也因此最容易出錯(cuò)的位置。

希德米在研究中指出："正因?yàn)榘┘?xì)胞依賴這些高壓DNA區(qū)域來(lái)維持生長(zhǎng)，它們?cè)谶@些地方也可能更容易受到攻擊。這為針對(duì)腫瘤賴以生存的機(jī)制開(kāi)展靶向治療打開(kāi)了大門(mén)。"

希伯來(lái)大學(xué)這項(xiàng)研究的新意，在于將超級(jí)增強(qiáng)子與DNA損傷熱點(diǎn)直接關(guān)聯(lián)，為這類(lèi)藥物提供了一個(gè)此前未被充分認(rèn)識(shí)的作用依據(jù)：靶向超級(jí)增強(qiáng)子，不僅能壓制癌細(xì)胞的基因"油門(mén)"，還可能精準(zhǔn)打擊其基因組中最脆弱的節(jié)點(diǎn)，從而同時(shí)抑制腫瘤的生長(zhǎng)與進(jìn)化能力。

當(dāng)然，從機(jī)制發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用之間，還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。但在癌癥研究的邏輯里，找到腫瘤自身的內(nèi)在矛盾，始終是開(kāi)發(fā)新療法最可靠的起點(diǎn)之一。