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我國已獲批的MEK抑制劑縮小瘤體的臨床證據(jù)解析。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是一種由常染色體基因突變引起的腫瘤易感綜合征，常累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多個器官系統(tǒng)，全世界新生兒發(fā)病率約1/3000。叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）作為其主要表現(xiàn)之一，常引起疼痛、功能障礙、骨骼畸形、毀容等多種臨床癥狀，甚至惡變?yōu)閻盒灾車窠?jīng)鞘瘤。但NF1-PN的治療方式較為局限，外科手術常因PN與神經(jīng)相互纏繞且邊界不清、瘤體內(nèi)血管異常，僅有約15%的PN可被完全切除，且術后復發(fā)率可高達68%[1-2]。

由于NF1-PN屬于進展性疾病，尤其在兒童期呈現(xiàn)快速生長特性，且其具有遺傳性腫瘤易感綜合征的屬性，患者可能需要接受長期甚至終身治療 [1]。近年來，靶向治療藥物細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK）抑制劑日益受到關注，那么這類藥物在NF1-PN的三大治療目標之一——縮小瘤體方面，效果如何？本期將基于我國已獲批的MEK抑制劑的現(xiàn)有臨床證據(jù)進行闡述。

聚焦治療目標：縮小瘤體在NF1-PN治療中的核心地位

PN是一種起源于施萬細胞的良性周圍神經(jīng)腫瘤，多發(fā)生于主干神經(jīng)及其分支，可沿任何一種周圍神經(jīng)分布[3]。PN體積每年中位增長率可達15.9%，0~10歲兒童是生長速度最快的人群，3~5 歲兒童年生長速度可達35.1%，出現(xiàn)腫瘤自發(fā)性消退的患者比例為0%[4]。

PN可位于表淺位置，當瘤體體積較大時可引起其相應部位嚴重畸形，PN也可位于體內(nèi)深部，當相應部位神經(jīng)受到壓迫時患者可出現(xiàn)疼痛、功能障礙等[3]。NF1還容易導致一系列的心理問題。55%的NF1患兒容易伴發(fā)抑郁癥狀，15%的NF1患兒容易伴發(fā)焦慮癥狀，從而導致NF1患兒壓力感知水平更高，心理壓力更大，自尊水平更低[5]。因此積極縮小瘤體具有重要臨床意義：

• 直接緩解壓迫癥狀，改善生理功能：瘤體縮小是緩解PN所致壓迫癥狀的關鍵。當瘤體體積減小后，對周圍結構的壓迫癥狀會相應緩解，為患者的日?；顒优c學習創(chuàng)造更好條件。
  

• 改善外觀畸形，提升心理與社會適應性：PN過度生長往往導致患者局部外觀嚴重畸形，通過縮小瘤體可減輕外觀畸形，增強患者的自信心，支持心理健康與社會功能發(fā)展。
  

• 優(yōu)化治療策略，為后續(xù)手術治療創(chuàng)造可能：對于瘤體體積較大、血供豐富、浸潤位置較深以及位于特殊部位的PN，手術治療面臨術中出血和術后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損等風險[3] 。瘤體縮小后或可使原先無法手術的病灶變?yōu)榭墒中g，或降低手術范圍與風險，優(yōu)化整體治療效果。

總體而言，有效縮小PN瘤體在緩解癥狀、改善外觀、減輕心理負擔以及拓展治療可能性方面均具有關鍵作用，是多維度提升NF1患者預后與生活質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。

循證支持：司美替尼縮小NF1-PN瘤體的臨床數(shù)據(jù)

NF1的主要發(fā)病機制是由于NF1基因缺陷導致調(diào)節(jié)細胞增殖分化的重要信號通路，即大鼠肉瘤蛋白（RAS）通路過度激活，因此阻斷RAS通路的信號傳導，成為有效治療NF1-PN的新方向[1]。在一背景下，司美替尼應運而生，并于2023年5月通過中國國家藥品監(jiān)督管理局獲批，用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童患者。

在2025年NF大會上，我國上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院袁曉軍教授及張鑫教授團隊公布了一項長達近4年的隨訪研究[6]，納入16例伴有癥狀、無法手術的NF1-PN患者，中位年齡11歲，中位隨訪42個周期（范圍20~53個周期）。研究顯示，研究者評估司美替尼（25mg/m2，q12h，28天為1個周期）治療NF1-PN患者客觀緩解率（ORR）達81.3%（95%CI：54.4%～96.0%）。與基線相比，所有患者的目標PN量平均減少42%，14例完成隨訪超42個周期的患者PN中位體積縮小45.6%。在安全性方面，所有患者均出現(xiàn)不良事件，主要為輕度發(fā)熱（38%）和皮疹（50%）。

另一項來自韓國的開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗[7]進一步提供了佐證。該研究共納入30例無法手術、伴有癥狀、中位年齡為8.5歲（3~18歲)NF1-PN患者。研究結果顯示，經(jīng)司美替尼（25mg/m2，q12h，28天為1個周期）治療21個周期后，患兒部分緩解率達96.7%。研究進一步通過影像學檢查評估了腫瘤體積的具體變化。在所有接受評估的患兒中，目標PN體積整體呈現(xiàn)持續(xù)縮小，中位體積減少39.1%。研究中未出現(xiàn)腫瘤進展情況。在安全性方面，所有的不良事件（AE）均為1級或2級，經(jīng)支持性治療后均得到緩解，未因此中斷治療，未發(fā)生3級及以上AE。該研究為單臂設計，缺乏對照組的比較，且未納入系統(tǒng)的內(nèi)分泌與生長發(fā)育評估。

2025 ASCO發(fā)布：蘆沃美替尼縮小NF1-PN瘤體的研究數(shù)據(jù)

蘆沃美替尼于2025年5月在我國獲批，用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術的NF1-PN兒童及青少年患者。一項于2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發(fā)布的多中心、開放標簽、單臂Ⅱ期研究[8]報道了蘆沃美替尼更新的Ⅱ期數(shù)據(jù)。截至2024年9月23日，該研究共納入了46例2~18歲（不含18歲）無法手術的兒童患者，接受蘆沃美替尼（5mg/m2，qd，28天為1個周期）治療，中位隨訪時間為25.1個月。研究者評估的ORR為60.5%（95%CI：44.4~75.0），26例患者部分緩解。瘤體中位緩解持續(xù)時間（DOR）暫未達到預計終點。在安全性方面，21.7%的患者發(fā)生了3級TRAE，3.1%的患者報告了治療相關的嚴重不良事件。總體而言，蘆沃美替尼在NF1-PN兒童患者中耐受性良好。

另一項同樣在2025年ASCO上發(fā)布的單中心前瞻性單臂研究[9]中期結果報道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性。該研究共納入19例無法手術患者，平均年齡為94.8個月（30~191個月），經(jīng)蘆沃美替尼治療后隨訪8個月（2~14個月），8例（42%）患者的腫瘤體積縮小達20%（29.9%~59.6%），1例患者因病情進展停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例（36.8%）患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標（5%~18.6%），但均顯示出腫瘤縮小的趨勢。在安全性方面，1例患者出現(xiàn)了新發(fā)腫瘤，按CTCAE 5.0標準確定為3級AE。總體而言，79%的NF1-PN兒童患者在接受蘆沃美替尼治療14個月內(nèi)呈現(xiàn)出腫瘤縮小趨勢。

聲明：非頭對頭研究，不可直接比較。

參考文獻

[1]胡亞楠,王博,劉丕楠. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相關叢狀神經(jīng)纖維瘤的藥物治療進展[J]. 中華神經(jīng)外科雜志,2025,41(7):747-750.

[2]朱倍瑤,顧熠輝,王薇,等. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的手術原則及策略[J]. 中華整形外科雜志,2023,39(11):1244-1250.

[3]中華醫(yī)學會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）[J]. 中華醫(yī)學雜志,2025,105(05)：331-345.

[4]Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.

[5]朱以誠. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學科診治指南(2023版) [J]. 罕見病研究, 2023, 2 (02): 210-230.

[6]Xin Zhang, et al. 2025 Global NF Conference poster. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1.

[7]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024;26(12):2352-2363.

[8] JinHu Wang et al. JCO 43, 10044-10044(2025).

[9]Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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審批編碼： CN-178701 過期日期： 2026-06-05

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