來源：頂刊收割機(jī)

致幻劑（psychedelics） 作為潛在的精神疾病治療手段正迎來復(fù)興，目前已有 200 余項(xiàng)臨床試驗(yàn)在多個國家開展。

然而，這類藥物產(chǎn)生治療獲益的精確分子機(jī)制以及其潛在的臨床風(fēng)險仍未被充分闡明。

已有研究表明，5-羥色胺 2A 受體（5-HT?AR） 是一種 Gq偶聯(lián)受體，也是致幻劑產(chǎn)生主觀效應(yīng)的主要內(nèi)感受靶點(diǎn)。

成果簡介

在此，來自華中科技大學(xué)的劉劍峰、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)&浙江大學(xué)的王曉輝、四川大學(xué)的楊勝勇、閆薇以及邵振華等研究者通過體外與體內(nèi)相結(jié)合的研究策略，對致幻劑及其非致幻類似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs） 進(jìn)行了系統(tǒng)比較，發(fā)現(xiàn) 由5-HT?AR 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號通路對致幻效應(yīng)至關(guān)重要。相關(guān)論文以題為“Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling”于2026年01月28日發(fā)表在Nature上。

經(jīng)典致幻劑包括麥角胺類（如麥角酸二乙胺，lysergic acid diethylamide，LSD）、色胺類（如裸蓋菇素，psilocybin）以及苯乙胺類（如 2,5-二甲氧基-4-碘安非他明，DOI），這類物質(zhì)可顯著改變情緒與感知，并誘發(fā)幻覺體驗(yàn)。

不斷積累的臨床證據(jù)表明，LSD、二甲基色胺（DMT）、裸蓋菇素和 DOI 在重度抑郁障礙、難治性抑郁以及焦慮相關(guān)疾病的治療中顯示出顯著療效，目前多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正對其潛力進(jìn)行系統(tǒng)評估（NCT04673383、NCT04620759、NCT04698603、NCT03866252 和 NCT03153579）。

盡管致幻劑在精神疾病治療方面展現(xiàn)出可觀前景，其產(chǎn)生臨床療效的分子與信號機(jī)制仍未得到充分闡明。與此同時，致幻劑固有的致幻特性帶來了安全性隱患，尤其是在既往存在精神病性障礙的患者中，這在一定程度上限制了其更廣泛的臨床應(yīng)用。

5-羥色胺 2A 受體（5-HT?AR） 是一類典型的 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其主要介導(dǎo)Gq與β-arrestin信號通路的下游激活。

然而，致幻劑的治療獲益與致幻副作用之間的區(qū)分性受體機(jī)制仍處于深入探索之中。既往研究提示，Gq 信號的過度激活可能跨越閾值并驅(qū)動致幻效應(yīng)，而 β-arrestin 的偏向性募集亦被認(rèn)為與致幻反應(yīng)相關(guān)。

最新證據(jù)進(jìn)一步表明，5-HT?AR 還可激活 Gi 信號通路，且該通路與致幻劑誘導(dǎo)的精神病樣行為存在關(guān)聯(lián)。然而，Gi 信號在 5-HT?AR 介導(dǎo)的致幻劑作用中的功能性貢獻(xiàn)仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)知。

在本文中，研究者系統(tǒng)刻畫了 5-HT?AR 在經(jīng)典致幻劑作用下所觸發(fā)的下游信號級聯(lián)反應(yīng)。結(jié)果顯示，致幻劑與其非致幻類似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs）在藥理學(xué)特征上存在顯著差異，并明確證明 Gi 信號在致幻劑作用中的功能性角色。

為闡明其分子機(jī)制，研究者解析了 五種冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，包括 DOI 與 psilocin 結(jié)合的 5-HT?AR–Gi 復(fù)合物，以及 DOI、ariadne 和 DOI-NBOMe 結(jié)合的 5-HT?AR–Gq 復(fù)合物。

結(jié)構(gòu)分析揭示，配體特異性的受體構(gòu)象在決定 G 蛋白選擇性方面起關(guān)鍵作用。基于這一認(rèn)識，研究者實(shí)現(xiàn)了理性藥物設(shè)計(jì)，獲得了一種 5-HT?AR 選擇性、Gq 偏向性的激動劑 DOI-NBOMe；該化合物在臨床前模型中表現(xiàn)出抗焦慮樣與抗抑郁樣療效，且不引發(fā)致幻樣效應(yīng)。

圖1 靶向5-HT2AR的致幻劑和nHAs的藥理學(xué)特征。

圖2 致幻劑介導(dǎo)5-HT2AR下游的功能性Gi信號。

圖3 與致幻劑和非致幻劑結(jié)合的5-HT2AR-Gq /Gi復(fù)合物的整體結(jié)構(gòu)。

圖4 偏態(tài)激活Gq或Gi通路的分子機(jī)制。

圖5 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)一種新的Gq偏向5-HT2AR激動劑。

圖6 DOI-NBOMe對幾種小鼠模型的治療作用。

綜上所述，本研究證明了 5-HT?AR 介導(dǎo)的非經(jīng)典 Gi 信號激動作用是致幻劑誘發(fā)致幻效應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。 本工作所揭示的結(jié)構(gòu)層面認(rèn)識，為設(shè)計(jì)具有Gq信號偏向性且不引發(fā)致幻效應(yīng)的治療性藥物提供了理性依據(jù)。通過解析致幻劑復(fù)雜藥理作用背后的分子機(jī)制，本研究為下一代致幻劑相關(guān)藥物的開發(fā)建立了系統(tǒng)性的理論框架。

參考文獻(xiàn)

Xu, Z., Wang, H., Yu, J. et al. Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10061-7

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

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