近日，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院研究員劉書琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)在抗甲型流感病毒領(lǐng)域取得重要突破。團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種創(chuàng)新的多路復(fù)用PROTAC抗病毒策略，能夠同步降解病毒復(fù)制核心——病毒核糖核蛋白復(fù)合體（vRNP）的多個(gè)關(guān)鍵組件。這項(xiàng)研究為克服現(xiàn)有療法的局限性，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效、持久且廣譜的流感治療帶來(lái)了全新的解決方案。

該策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密碼”——5'非翻譯區(qū)（UTR）。這段序列在不同流感病毒株中極為穩(wěn)定，是病毒復(fù)制不可或缺的“開關(guān)”。研究團(tuán)隊(duì)據(jù)此理性設(shè)計(jì)了一種多功能PROTAC分子，它像一位精準(zhǔn)的“特洛伊木馬”，能夠同時(shí)執(zhí)行識(shí)別、結(jié)合并引導(dǎo)降解的任務(wù)。其一端是能精準(zhǔn)結(jié)合病毒“通用密碼”的寡核苷酸配體，另一端則負(fù)責(zé)招募細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)“粉碎機(jī)”（蛋白酶體），通過(guò)優(yōu)化的連接子將二者緊密相連。當(dāng)PROTAC分子進(jìn)入被感染的細(xì)胞后，能同時(shí)鉤住病毒的vRNP復(fù)合體和細(xì)胞的“粉碎機(jī)”，從而為病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亞基PB1、PB2、PA）打上“銷毀”標(biāo)記。隨后，細(xì)胞的蛋白酶體會(huì)高效地將這些病毒復(fù)制的關(guān)鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復(fù)制能力。

PROTAC介導(dǎo)的多病毒蛋白降解的示意圖

抗病毒研究結(jié)果充分驗(yàn)證了該多重PROTAC策略的優(yōu)異性能。PROTAC分子能夠以濃度依賴性的方式有效抑制病毒復(fù)制，且抑制作用能持續(xù)超過(guò)48小時(shí)。其持續(xù)性和效力均明顯優(yōu)于單靶點(diǎn)對(duì)照藥物。更重要的是，該策略通過(guò)同步降解多種病毒蛋白，成功構(gòu)建了高遺傳耐藥屏障。病毒逃逸必須克服這一障礙，即在多種病毒蛋白靶標(biāo)上同時(shí)發(fā)生有效的逃逸突變，這構(gòu)成了一個(gè)病毒在自然進(jìn)化中難以逾越的逃逸屏障。該策略對(duì)多種流感病毒株均展現(xiàn)出廣譜活性，進(jìn)一步突顯其作為廣譜抗流感藥物的潛力。

該成果開創(chuàng)性地將PROTAC技術(shù)從單靶點(diǎn)推向多靶點(diǎn)抗病毒領(lǐng)域，標(biāo)志著抗流感策略實(shí)現(xiàn)了從“單一追擊”到“體系化殲滅”的跨越，為開發(fā)下一代抗流感藥物奠定了基礎(chǔ)。

來(lái)源：津云